冠動脈疾患患者におけるチカグレロールとプレコンディショニング (TAPER-S)

Ticagrelor は可逆的に結合する直接作用型の経口 P2Y12 拮抗薬で、急性冠症候群患者のアテローム血栓性イベントの予防に使用されます。 チエノピリジンには属しません。これは炭素環式ヌクレオシドであり、「ファースト イン クラス」のシクロペンチル-トリアゾロ-ピリミジンを表します。

2 つの第 II 相試験で、チカグレロルの副作用として用量依存的に呼吸困難が起こることが指摘されました。 PLATO研究では、クロピドグレルで治療された患者と比較して、チカグレロールで治療された患者で6％の絶対過剰な呼吸困難がありました. ONSET/OFFSET 研究では、安定した冠動脈疾患の患者において、クロピドグレルおよびプラセボと比較して、呼吸困難はより一般的にチカグレロール療法と関連していました (それぞれ 38.6%、9.3%、および 8.3%)。心機能または肺機能の有害な変化。 この結果は、急性冠症候群の患者で確認されました。

この副作用のメカニズムはほとんどわかっていませんが、初期のデータでは、チカグレロールが赤血球による ENT-1 の阻害によってアデノシンの再取り込みをブロックすることが示されています。 チカグレロールによってアデノシンレベルを潜在的に増加させる別のメカニズムは、赤血球からのアデノシン三リン酸（ATP）の放出にある。 さらに、チカグレロールとアデノシン分子の比較は、それらの類似性を示唆しています。アデノシンは、4 つの G タンパク質共役アデノシン受容体 (A1、A2A、A2B、および A3) を活性化することによって組織機能を調節する、よく知られた重要な内因性分子です。 アデノシンは、代謝ストレスや細胞損傷に反応して細胞外空間に蓄積します。アデノシンの上昇は、虚血、低酸素症、炎症、および外傷で見られます。 アデノシンは、その抗炎症、心臓保護、脳保護、抗硬化、および抗線維化特性、ならびに血小板阻害および血管拡張によって、細胞保護剤として作用します。

Ticagrelor によって誘発される慢性的なアデノシン過負荷は、P2Y12 受容体遮断による血小板活性に対する阻害効果に加えて、PLATO で観察される血管転帰の利点に寄与する可能性があるという仮説が立てられました。 ごく最近、チカグレロルは、アデノシン誘発性冠動脈血流速度（CBFV）の用量反応曲線を左にシフトすることにより、ヒトの健康な被験者でアデノシン誘発性の生理学的反応を増加させることが示されました。経皮的冠動脈インターベンションで治療され、維持用量のチカグレロールを投与された症候群患者は、増加するアデノシン濃度に反応して、プラスグレル維持用量の患者と比較して、冠血流速度が大幅に増加します。 これらの効果は、チカグレロルの別の多面的効果とされるアデノシン再取り込み阻害とも一致します。 強化されたチカグレロール関連アデノシン バイオアベイラビリティは、3 つの相互に関連するメカニズムを通じて有益な効果をもたらす可能性があります。

プレコンディショニングの活性化: 虚血プレコンディショニングは、わずか 5 分間の虚血とそれに続く再灌流で構成され、壊死の量を著しく減少させることにより、その後のより長い冠状動脈閉塞から心臓を保護することが示されています。 アデノシンは、虚血性プレコンディショニングのトリガーに重要な役割を果たします。 実際、A1 アデノシン受容体の刺激は、プロテイン キナーゼ C のイプシロン アイソフォーム、ATP 依存性カリウム チャネル、ミトコンドリアの透過性遷移細孔など、逆説的な酸素ラジカルの保護放出のような複雑な経路を引き起こし、最終的に細胞の耐性を高めます。虚血に。 ヒトにおけるプレコンディショニングの例は、梗塞前狭心症および狭心症の「ウォームアップ現象」です。 プレコンディショニングは、主な結果として胸の痛みと ST 上昇が少なくなるように、冠状動脈のバルーンを繰り返し膨張させることで実験的に再現できます。 薬理学的プレコンディショニングは、アデノシンまたはアデノシンの A1 アゴニストの静脈内または冠動脈内投与によって誘導できます。 ウサギを対象とした最近の研究で、著者らはクロピドグレルとカングレロール（チカグレロールの静脈内アナログ）の抗梗塞効果を観察し、それは血小板凝集の遮断によるものではなく、前および前のシグナル伝達経路の活性化によるものであると述べましたポストコンディショニングには、Akt や ERK などの再灌流傷害サルベージ キナーゼ (RISK)、アデノシン A2B 受容体、ミトコンドリアの KATP チャネル、レドックス シグナル伝達が関与しますi。 このカングレロールの心臓保護効果は、霊長類モデルで確認されました。

冠微小血管機能障害の改善。 冠微小血管機能障害は、急性冠症候群患者の予後に影響を与えることが実証されています。 さらに、高橋等。は、梗塞関連動脈の冠動脈血流予備速度 (CFVR) の障害が、長期追跡調査での心臓イベント発生率の増加と有意に関連していることを発見しました。 さらに、微小血管機能は、梗塞心筋組織から離れた非虚血領域でも変化することが実証されており、van de Hoef et al.は最近、経皮的冠動脈インターベンション後に参照血管で決定された微小血管機能障害が、長期心臓死亡率の有意な増加と関連していることを示しました。

微小血管機能障害は、非 ST 上昇型急性冠症候群 (NSTEMI) の設定でも発生する可能性があります: Marzilli et al.不安定狭心症の患者では、安静時の一過性心筋虚血のエピソードが冠微小血管抵抗の急激な増加と関連しており、この増加は抗血小板薬の投与によって防止されることを発見しました。

最後に、微小血管機能障害は、冠動脈形成術の成功後にも発生する可能性があります。冠動脈血流予備能は、治療された動脈に支配された血管床で損なわれることが示されており、この微小血管機能障害が解決するには最大 3 か月かかります。

細胞のプレコンディショニングの活性化。 ヒト骨髄由来幹 (hBMDSC) は、in vitro および in vivo で顕著な治療の可能性があることが示されています。 治療上の利点のメカニズムは多面的である必要があり、成人のヒト心筋に対するオートクリンおよびパラクリンの調節と保護、および内因性再生反応の刺激を提供する栄養/成長因子の発現と放出の強化が含まれます。 しかし、このクラスの細胞が虚血環境にさらされると、生存率の低下と血管新生能力の障害が明らかになりました。 致死量以下の低酸素状態にさらされると、再生プロセスに関与する細胞内シグナル伝達経路が損なわれる可能性があり、細胞の生存、血管新生、および hBMDSC の分化に重要な役割を果たす可能性のあるいくつかの栄養剤および成長因子のリソースが提供されない可能性があります。 最近、心筋梗塞の動物モデルにおいて、P2Y12 ブロッカーであるカングレロールは、血小板凝集への影響ではなく、前駆細胞の動員および筋細胞および平滑筋細胞への保護シグナル伝達を通じて、強力な心臓保護モジュレーターであることが示されました。

研究デザインと方法論 仮説

この研究の目的は、心血管死亡率に対する有益な効果の可能なメカニズムを表す可能性のあるチカグレロールの多面的効果を評価することです。 3 つの異なる仮説をテストします。

1. チカグレロールは、多血管冠動脈疾患を示し、段階的な PCI を受けている、安定した冠動脈疾患の患者において、クロピドグレルと比較して虚血性プレコンディショニングを増加させる可能性があります。
2. チカグレロルは、段階的 PCI を受ける多血管冠動脈疾患患者の心筋における微小血管灌流を改善する可能性があります。
3. チカグレロルは、hBMDSC の傍分泌調節、移動、ホーミング、および生存を促進するプラスの効果を発揮し、微小血管機能障害および虚血に対する防御反応 (細胞のプレコンディショニング) に影響を与える可能性があります。

研究デザイン: この研究は、虚血関連の PCI (負荷試験および/または冠動脈カテーテル挿入中の FFR によって評価される) を受ける多血管安定冠動脈疾患の患者を登録する前向き無作為化非盲検盲検エンドポイント試験です。段階的な PCI が必要です。 多血管性冠動脈疾患で急性冠症候群を経験し、非原因血管での血行再建を完了する必要がある患者は、原因血管 PCI から 1 か月後に安定したと見なされる場合があるため、登録することができます。 処置後、患者は地域のルーチンに従って治療されるべきです。 各募集センター内でいずれかの薬物に無作為に割り付けられた患者の均等なバランスを得るために、各治験施設内での無作為化はブロックされます。

現在の研究への募集は、66人の連続した患者に提案され、地元の倫理委員会および国の規制当局（AIFA）の承認のために提出され、イタリアの規制規則に従って実施されます。

この研究は、プロトコルに従って、ICH GCP、ヘルシンキ宣言、および適用されるすべての規制要件に厳密に準拠して実施されます。 研究の開始前に、研究プロトコル、研究員のパンフレット、およびその他の該当する文書が、参加国の規制に従って、独立した倫理委員会 (EC) および責任ある国および地方当局に提出されます。 研究は、調整センターの EC の肯定的な意見の後にのみ開始できます。 調整センターは、最初の患者が研究に登録される前に、すべての倫理的および法的要件が満たされていることを研究者に書面で通知します。 議定書が承認された後、この議定書を大幅に修正するには、調整センターによる承認が必要です。 研究の終了後、最終研究報告書が作成され、適用される規制の要求に従って規制当局および EC に配布されます。 患者が研究に参加する前に、GCP および関係国の法的要件に従って、患者のインフォームド コンセントを取得する必要があります。 患者情報シートと同意書は、担当 EC によって確認および承認されている必要があります。 治験責任医師または認定された代理人は、治験療法、患者にとっての潜在的な利益とリスクに関する情報を含め、研究の性質、目的、範囲、経過を説明します。 口頭による情報に加えて、患者はすべての関連情報を含む書面による患者情報シートを受け取ります。 提起された質問について話し合うための十分な時間が与えられます。 このプロセスが完了した場合にのみ、参加の同意が得られます。 同意は、研究固有の手順の前に取得する必要があり、地域の要件に従って、研究関連の介入の前に十分な時間をとってください。 同意書は、同意を与える個人、および患者とのインフォームド コンセント プロセスを主導する治験責任医師または被指名人が個人的に署名し、日付を記入する必要があります。 同意書は研究記録の一部として研究者が保持する必要があります。 さらに、患者は、患者情報シートのコピーと、署名と日付が記入された同意書のコピーを受け取ります。 同意が得られたことの確認は、医療記録と eCRF にも記録されます。 プロトコルの修正が行われた場合、プロトコルの変更を反映するために患者情報シートを改訂する必要がある場合があります。 ECが改訂された情報シートと同意書を承認した後、研究者は、変更の影響を受けるすべてのアクティブな患者に通知し、研究を継続するための書面による同意を受け取る責任があります.

すべての患者は、研究サイトでの研究を通じて識別可能でなければなりません。 治験責任医師は、データ調整のために患者番号と患者名の個人リストを維持します。

主要エンドポイント: 1) 原因血管での 2 段階連続冠動脈バルーン膨張中の冠動脈内 ECG によるデルタ (差) ST 上昇に対するチカグレロールとクロピドグレルの比較。

副次評価項目: 1) PCI 終了時に原因血管と参照血管で測定された CFR、IMR、および FFR に対するチカグレロールとクロピドグレルの比較。 2) 冠動脈バルーン膨張中の狭心症スコア。

統計分析と検出力の計算: サンプルサイズ: 2 つのグループ間の最初のバルーン膨張から 2 番目のバルーン膨張への ST セグメント シフトの変化の絶対差 (デルタ) を 4 mm と仮定すると、グループごとに 30 人の患者が必要になると計算されました。 p < 0.05 でグループ間の統計的に有意な差を検出する 80% の検出力を持つ。 主要評価項目の標準偏差 (SD) は、各治療群で約 5.4 mm と予想されます。 合計ドロップアウト率 10% を考慮すると、合計 66 人の患者が登録されます。

行われる主な分析は、分散分析 (ANOVA) で評価される、それぞれ 30 人の患者の 2 つのグループ間での一次エンドポイントと二次エンドポイント (連続変数) の比較です。 頻度値である共一次安全性エンドポイントは、フィッシャー検定を使用して分析されます。