Ticagrelor og behandling hos pasienter med kranspulsåresykdom (TAPER-S)

Ticagrelor er en reversibelt bindende, direktevirkende, oral P2Y12-antagonist som brukes til forebygging av aterotrombotiske hendelser hos pasienter med akutt koronarsyndrom. Det tilhører ikke tienopyridiner; det er et karbosyklisk nukleosid, som representerer en "første-i-klassen" cyklopentyl-triazolo-pyrimidin.

I 2 fase II-studier ble dyspné registrert som en bivirkning av ticagrelor på en doseavhengig måte; og i PLATO-studien var det et absolutt overskudd av dyspné på 6 % hos ticagrelor-behandlede pasienter sammenlignet med pasienter behandlet med klopidogrel. I ONSET/OFFSET-studien var dyspné oftere assosiert med ticagrelorbehandling sammenlignet med klopidogrel og placebo hos pasienter med stabil koronararteriesykdom (henholdsvis 38,6 %, 9,3 % og 8,3 %), men var ikke assosiert i denne studien med noen ugunstig endring i hjerte- eller lungefunksjon. Dette resultatet ble bekreftet hos pasienter med akutt koronarsyndrom.

Mekanismene for denne bivirkningen er stort sett ukjente, selv om tidlige data indikerer at ticagrelor blokkerer adenosingjenopptak gjennom hemming av ENT-1 av røde blodlegemer, og det er kjent at intravenøs adenosininfusjon kan forårsake forbigående dyspné i fravær av bronkokonstriksjon. En annen mekanisme som potensielt øker adenosinnivåene av ticagrelor består i frigjøring av adenosintrifosfat (ATP) fra røde blodlegemer. Dessuten antyder sammenligning mellom ticagrelor- og adenosinmolekyler deres likhet; Adenosin er et velkjent nøkkel-endogent molekyl som regulerer vevsfunksjoner ved å aktivere 4 G-proteinkoblede adenosinreseptorer: A1, A2A, A2B og A3. Adenosin akkumuleres i det ekstracellulære rommet som respons på metabolsk stress og celleskade; og økninger av adenosin finnes ved iskemi, hypoksi, betennelse og traumer. Adenosin fungerer som cytoprotektor ved sine antiinflammatoriske, kardiobeskyttende, cerebrobeskyttende, antisklerotiske og antifibrotiske egenskaper, samt ved blodplatehemming og vasodilatasjon.

Det ble antatt at kronisk adenosinoverbelastning indusert av ticagrelor kan bidra til den vaskulære utfallsfordelen observert i PLATO, i tillegg til dens hemmende effekt på blodplateaktivitet via P2Y12-reseptorblokkade. Svært nylig har ticagrelor vist seg å øke adenosin-induserte fysiologiske responser hos friske personer ved å forskyve dose-respons-kurven for adenosin-indusert koronar blodstrømningshastighet (CBFV) til venstre og, ved ikke-ST-segment elevasjon akutt koronar. syndrompasienter behandlet med perkutan koronar intervensjon og som mottar en vedlikeholdsdose av ticagrelor, øker koronar blodstrømningshastighet i større grad sammenlignet med pasienter på en prasugrel vedlikeholdsdose som svar på økende adenosinkonsentrasjoner. Disse effektene er også kompatible med blokkering av adenosingjenopptak, en annen av de påståtte pleiotropiske effektene av ticagrelor. Den forbedrede ticagrelor-relaterte adenosinbiotilgjengeligheten kan ha gunstige effekter gjennom tre sammenhengende mekanismer.

Aktivering av prekondisjonering: Iskemisk prekondisjonering, bestående av episoder med iskemi så korte som 5 minutter, etterfulgt av reperfusjon, har vist seg å beskytte hjertet mot en påfølgende lengre koronararterieokklusjon ved å redusere mengden nekrose markant. Adenosin spiller en nøkkelrolle i å utløse iskemisk prekondisjonering. Faktisk utløser stimulering av A1-adenosinreseptorer en kompleks bane inkludert epsilon-isoformen av proteinkinase C, de ATP-avhengige kaliumkanalene, de mitokondrielle permeabilitetsovergangsporene så vel som andre, som en paradoksal beskyttende frigjøring av oksygenradikaler som til slutt gjør cellene mer motstandsdyktige. til iskemi. Hos mennesker er eksempler på prekondisjonering preinfarkt angina og angina "oppvarmingsfenomen". Prekondisjonering kan reproduseres eksperimentelt ved gjentatte ballongoppblåsninger i kranspulsåren som har som hovedkonsekvenser mindre brystsmerter og ST-segmentheving. Farmakologisk prekondisjonering kan induseres ved intravenøs eller intrakoronar administrering av adenosin eller A1-agonister av adenosin. I en nylig studie på kaniner observerte forfattere en anti-infarkteffekt av klopidogrel og cangrelor (den intravenøse analogen til ticagrelor), og at det ikke var et resultat av blokkering av blodplateaggregering, men snarere fra aktivering av signaltransduksjonsveien til pre- og postkondisjonering, som involverer reperfusjonsskade-redningskinaser (RISK) inkludert Akt og ERK samt adenosin A2B-reseptorer, mitokondrielle KATP-kanaler og redokssignalering. Denne kardiobeskyttende effekten av cangrelor ble bekreftet i en primatmodell.

Forbedring av koronar mikrovaskulær dysfunksjon. Koronar mikrovaskulær dysfunksjon har vist seg å påvirke prognosen til pasienter med akutte koronare syndromer: Furber et al beskrev at Dopplerstrømningshastighetsparametere i den infarktrelaterte arterien er av prognostisk verdi for langsiktige hjertehendelser. I tillegg har Takahashi et al. fant en svekket koronar strømningsreservehastighet (CFVR) i den infarktrelaterte arterien å være signifikant assosiert med økte hjertehendelsesrater ved langtidsoppfølging. Videre er det vist at mikrovaskulær funksjon endres selv i ikke-iskemiske regioner i avstand fra det infarkterte myokardvevet og van de Hoef et al. har nylig vist at mikrovaskulær dysfunksjon bestemt i referansekaret etter perkutan koronar intervensjon er assosiert med en betydelig økt langsiktig hjertedødelighet.

Mikrovaskulær dysfunksjon vil sannsynligvis oppstå også ved akutte koronare syndromer uten ST-elevasjon (NSTEMI): Marzilli et al. fant at hos pasienter med ustabil angina, er episoder med forbigående myokardiskemi i hvile assosiert med en rask økning i koronar mikrovaskulær motstand og at denne økningen forhindres ved administrering av blodplatehemmere.

Til slutt kan mikrovaskulær dysfunksjon også oppstå etter vellykket koronar angioplastikk: koronar strømningsreserve har vist seg å være svekket i den vaskulære sengen som er dekket av den behandlede arterien, og det tar opptil tre måneder for denne mikrovaskulære dysfunksjonen å løse seg.

Aktivering av cellulær prekondisjonering. Human benmargsavledet stamme (hBMDSC) har vist seg å ha et bemerkelsesverdig terapeutisk potensial in vitro og in vivo. Mekanismen for de terapeutiske fordelene må være mangefasettert, involverer forbedret uttrykk og frigjøring av trofiske/vekstfaktorer som gir autokrin og parakrin modulering og beskyttelse på det voksne menneskelige myokardiet og stimulering av de endogene regenerative responsene. Men når denne klassen av celler eksponeres for et iskemisk miljø, avslørte det reduserte overlevelsesrater og svekket angiogen kapasitet. Eksponering for subletal hypoksi kan svekke de intracellulære signalveiene som er involvert i regenerative prosesser og kan ikke gi en ressurs av flere trofiske midler og vekstfaktorer som kan spille en viktig rolle i celleoverlevelse, angiogenese og differensiering av hBMDSC. Nylig, i en dyremodell av hjerteinfarkt, ble P2Y12-blokker cangrelor vist å være en potent kardiobeskyttende modulator gjennom mobilisering av stamceller og beskyttende signalering på myocytter og glatte muskelceller i stedet for noen effekt på blodplateaggregering.

STUDIEDESIGN OG METODOLOGI Hypotese

Målet med denne studien er å vurdere de pleiotrope effektene av ticagrelor som kan representere mulige mekanismer for dets gunstige effekter på kardiovaskulær dødelighet. Vi skal teste tre forskjellige hypoteser:

1. Ticagrelor kan øke iskemisk prekondisjonering sammenlignet med klopidogrel hos pasienter med stabil koronarsykdom, som viser flerkars koronararteriesykdom og som gjennomgår trinnvis PCI.
2. Ticagrelor kan forbedre mikrovaskulær perfusjon i myokardiet hos pasienter med multivessel koronararteriesykdom som gjennomgår trinnvis PCI.
3. Ticagrelor kan ha positive effekter som forsterker parakrin modulering, migrasjon, målsøking og overlevelse av hBMDSC, med en potensiell innvirkning på den mikrovaskulære dysfunksjonen og på den beskyttende responsen på iskemi (cellulær prekondisjonering).

Studiedesign: Studien er en prospektiv, randomisert, åpen, blindet endepunktstudie som vil inkludere pasienter med flerkars, stabil koronararteriesykdom som gjennomgår iskemi-relatert PCI (evaluert ved stresstest og/eller FFR under koronarkateterisering), og krever trinnvis PCI. Pasienter som opplever et akutt koronarsyndrom ved flerkars koronararteriesykdom, og som trenger å fullføre revaskulariseringen i det ikke-skyldige karet, kan anses stabilisert etter en måned fra den skyldige fartøyets PCI, og kan derfor bli registrert. Etter inngrepet skal pasientene behandles i henhold til lokale rutiner. Randomisering vil bli blokkert innenfor hvert studiested, for å få en jevn balanse mellom pasienter randomisert til begge medikamentene innenfor hvert rekrutteringssenter.

Rekrutteringen til denne studien vil bli foreslått til 66 påfølgende pasienter og vil bli sendt inn for godkjenning av den lokale etiske komiteen og den nasjonale reguleringsmyndigheten (AIFA) og vil bli utført i henhold til de italienske reguleringsreglene.

Studien vil bli utført i henhold til protokollen og i streng overensstemmelse med ICH GCP, Helsinki-erklæringen og alle gjeldende regulatoriske krav. Før studiens start vil studieprotokollen, etterforskerbrosjyren og andre relevante dokumenter sendes til uavhengige etiske komiteer (EC) og ansvarlige nasjonale og lokale myndigheter, som kreves av hvert deltakende lands regelverk. Studien kan bare starte etter en positiv uttalelse fra EC for koordineringssenteret. Koordineringssenteret vil informere etterforskerne skriftlig om at alle etiske og juridiske krav er oppfylt før den første pasienten blir registrert i studien. Etter at protokollen er akseptert, krever vesentlige endringer i denne protokollen godkjenning fra koordineringssenteret. Etter endt studie vil en endelig studierapport bli utarbeidet og distribuert til regulatoriske myndigheter og ECs som kreves av gjeldende regelverk. Før en pasient kan delta i studien, må pasientens informerte samtykke innhentes i henhold til GCP og lovkravene i det aktuelle landet. Pasientinformasjonsblad og samtykkeskjema må være gjennomgått og godkjent av ansvarlig EC. Utforskeren eller en autorisert utpekt vil forklare arten, formålet, omfanget og forløpet til studien, inkludert informasjon om undersøkelsesterapien, potensielle fordeler og risikoer for pasienten. I tillegg til muntlig informasjon vil pasienten motta et skriftlig pasientinformasjonsblad som inneholder all relevant informasjon. Det vil gis tilstrekkelig tid til å diskutere eventuelle spørsmål. Først etter at denne prosessen er fullført, kan det gis samtykke til deltakelse. Samtykke må innhentes før en studiespesifikk prosedyre og med tilstrekkelig tid før en studierelatert intervensjon i henhold til lokale krav. Samtykkeskjemaet må være personlig signert og datert av den som gir samtykke og av utrederen eller den utpekte som leder prosessen med informert samtykke med pasienten. Samtykkeskjemaet må oppbevares av utrederen som en del av studieprotokollen. I tillegg vil pasienten motta en kopi av pasientinformasjonsskjemaet og en kopi av hans/hennes signerte og daterte samtykkeerklæring. Bekreftelse på at samtykke er innhentet vil også bli dokumentert i journalen og på eCRF. Skulle det gjøres en endring i protokollen, kan det hende at pasientinformasjonsarket må revideres for å gjenspeile endringen(e) av protokollen. Etter at EC har godkjent det reviderte informasjonsarket og samtykkeskjemaet, er det utrederens ansvar å informere alle aktive pasienter som er berørt av endringen, og å motta deres skriftlige samtykke for fortsettelse i studien.

Alle pasienter må være identifiserbare gjennom hele studien på studiestedet. Utforskeren vil føre en personlig liste over pasientnummer og pasientnavn for dataavstemming.

Primært endepunkt: 1) sammenligning av ticagrelor og klopidogrel på delta (forskjell) ST-segment elevasjon ved intrakoronar EKG under to-trinns sekvensiell koronar ballongoppblåsing i den skyldige kar;

Sekundære endepunkter: 1) sammenligning av ticagrelor og klopidogrel på CFR, IMR og FFR målt i culprit-karet og referansekaret ved slutten av PCI. 2) angina poengsum under oppblåsing av koronar ballong.

Statistisk analyse og kraftberegning: Prøvestørrelse: forutsatt en absolutt forskjell (delta) på 4 mm i endringen av ST-segmentforskyvning fra første til andre ballongoppblåsing mellom de 2 gruppene, beregnet vi at 30 pasienter per gruppe vil være nødvendig å ha 80 % kraft til å oppdage en statistisk signifikant forskjell mellom grupper ved p < 0,05. Standardavvik (SD) for det primære endepunktet forventes å være ~ 5,4 mm i hver behandlingsgruppe. Totalt 66 pasienter vil bli registrert med tanke på en total frafallsprosent på 10 %.

Hovedanalysen som skal gjøres er en sammenligning av det primære og sekundære endepunktet (kontinuerlige variabler) mellom de to gruppene på 30 pasienter hver, som vil bli evaluert med variansanalyse (ANOVA). Det co-primære sikkerhetsendepunktet, som er en frekvensverdi, vil bli analysert ved hjelp av Fisher-testen.