Ticagrelor ja esihoito potilailla, joilla on sepelvaltimotauti (TAPER-S)

Tikagrelor on reversiibelisti sitoutuva, suoravaikutteinen, oraalinen P2Y12-antagonisti, jota käytetään aterotromboottisten tapahtumien ehkäisyyn potilailla, joilla on akuutti sepelvaltimotauti. Se ei kuulu tienopyridiineihin; se on karbosyklinen nukleosidi, joka edustaa "ensimmäistä luokkaa" syklopentyyli-triatsolopyrimidiiniä.

Kahdessa vaiheen II tutkimuksessa hengenahdistuksen havaittiin esiintyvän tikagrelorin sivuvaikutuksena annoksesta riippuvaisella tavalla; ja PLATO-tutkimuksessa tikagrelorilla hoidetuilla potilailla oli 6 % enemmän hengenahdistusta kuin klopidogreelilla hoidetuilla potilailla. ONSET/OFFSET-tutkimuksessa hengenahdistus yhdistettiin yleisemmin tikagrelorihoitoon verrattuna klopidogreeliin ja lumelääkkeeseen potilailla, joilla oli stabiili sepelvaltimotauti (vastaavasti 38,6 %, 9,3 % ja 8,3 %), mutta tässä tutkimuksessa se ei liittynyt mihinkään haitallinen muutos sydämen tai keuhkojen toiminnassa. Tämä tulos vahvistettiin potilailla, joilla oli akuutti sepelvaltimotauti.

Tämän sivuvaikutuksen mekanismit ovat suurelta osin tuntemattomia, vaikka varhaiset tiedot osoittavat, että tikagrelori estää adenosiinin takaisinoton estämällä punasolujen ENT-1:tä, ja tiedetään, että suonensisäinen adenosiiniinfuusio voi aiheuttaa ohimenevää hengenahdistusta ilman keuhkoputken supistumista. Toinen tikagrelorin aiheuttama adenosiinitasoja mahdollisesti lisäävä mekanismi on adenosiinitrifosfaatin (ATP) vapautuminen punasoluista. Lisäksi tikagrelor- ja adenosiinimolekyylien välinen vertailu viittaa niiden samankaltaisuuteen; Adenosiini on hyvin tunnettu keskeinen endogeeninen molekyyli, joka säätelee kudostoimintoja aktivoimalla 4 G-proteiiniin kytkettyä adenosiinireseptoria: A1, A2A, A2B ja A3. Adenosiini kerääntyy solunulkoiseen tilaan vasteena metaboliselle stressille ja soluvaurioille; ja adenosiinin nousua havaitaan iskemiassa, hypoksiassa, tulehduksessa ja traumassa. Adenosiini toimii sytoprotektorina anti-inflammatoristen, sydäntä suojaavien, aivoja suojaavien, antiskleroottisten ja antifibroottisten ominaisuuksiensa ansiosta sekä verihiutaleita estävän ja verisuonia laajentavana.

Oletuksena oli, että tikagrelorin aiheuttama krooninen adenosiinin ylikuormitus voi edistää PLATOssa havaittua verisuonten tuloshyötyä sen lisäksi, että se estää verihiutaleiden aktiivisuutta P2Y12-reseptorin salpauksen kautta. Aivan äskettäin tikagrelorin on osoitettu lisäävän adenosiinin aiheuttamia fysiologisia vasteita terveillä ihmisillä siirtämällä adenosiinin aiheuttaman sepelvaltimoveren virtausnopeuden (CBFV) annos-vastekäyrää vasemmalle ja akuutin sepelvaltimon ei-ST-segmentin elevaatiossa. oireyhtymäpotilailla, joita hoidettiin perkutaanisella sepelvaltimon interventiolla ja jotka saavat ylläpitoannosta tikagreloria, sepelvaltimon verenvirtauksen nopeus lisääntyy enemmän kuin potilailla, jotka saavat prasugreelin ylläpitoannosta vasteena adenosiinipitoisuuksien kasvulle. Nämä vaikutukset ovat myös yhteensopivia adenosiinin takaisinoton eston kanssa, joka on toinen tikagrelorin väitetyistä pleiotrooppisista vaikutuksista. Tikagreloriin liittyvällä adenosiinin biologisella hyötyosuudella voi olla edullisia vaikutuksia kolmen toisiinsa liittyvän mekanismin kautta.

Esikäsittelyn aktivointi: Iskeemisen esikäsittelyn, joka koostuu jopa 5 minuutin iskemiajaksoista, joita seuraa reperfuusio, on osoitettu suojaavan sydäntä myöhemmältä pitemmältä sepelvaltimon tukkeutumiselta vähentämällä merkittävästi nekroosin määrää. Adenosiinilla on keskeinen rooli iskeemisen esikäsittelyn käynnistämisessä. Itse asiassa A1-adenosiinireseptorien stimulaatio laukaisee monimutkaisen reitin, johon kuuluu proteiinikinaasi C:n epsilon-isoformi, ATP-riippuvaiset kaliumkanavat, mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymähuokoset sekä muut, kuten paradoksaalinen happiradikaalien suojaava vapautuminen, mikä lopulta tekee soluista vastustuskykyisempiä. iskemiaan. Esimerkkejä ihmisillä esihoidosta ovat infarktia edeltävä angina ja angina pectoris "lämmittelyilmiö". Esikäsittely voidaan toistaa kokeellisesti toistuvilla pallojen täyttöillä sepelvaltimossa, joilla on pääasiallisena seurauksena vähemmän rintakipua ja ST-segmentin nousua. Farmakologinen esikäsittely voidaan saada aikaan antamalla suonensisäisesti tai intrakoronaarisesti adenosiinia tai adenosiinin A1-agonisteja. Äskettäisessä kaneilla tehdyssä tutkimuksessa kirjoittajat havaitsivat klopidogreelin ja cangrelorin (tikagrelorin suonensisäinen analogi) infarktin vastaisen vaikutuksen ja että se ei johtunut verihiutaleiden aggregaation estämisestä, vaan pikemminkin signaalin välitysreitin aktivoinnista. jälkihoito, johon liittyy reperfuusiovaurion pelastuskinaasit (RISK), mukaan lukien Akt ja ERK sekä adenosiini A2B-reseptorit, mitokondrioiden KATP-kanavat ja redox-signalointi. Tämä cangrelorin sydäntä suojaava vaikutus vahvistettiin kädellismallissa.

Sepelvaltimon mikrovaskulaarisen toimintahäiriön parantaminen. Sepelvaltimon mikrovaskulaarisen toimintahäiriön on osoitettu vaikuttavan akuutteja sepelvaltimon oireyhtymiä sairastavien potilaiden ennusteeseen: Furber ym. kuvasivat, että Doppler-virtausnopeusparametrit infarktiin liittyvässä valtimoon ovat ennustearvoja pitkäaikaisille sydäntapahtumille. Lisäksi Takahashi et ai. havaitsi heikentyneen sepelvaltimon virtausreservinopeuden (CFVR) infarktiin liittyvässä valtimoon liittyvän merkitsevästi lisääntyneeseen sydäntapahtumien määrään pitkän aikavälin seurannassa. Lisäksi mikrovaskulaarisen toiminnan on osoitettu muuttuvan jopa ei-iskeemisillä alueilla, jotka ovat kaukana infarktin saaneesta sydänkudoksesta, ja van de Hoef et ai. ovat äskettäin osoittaneet, että referenssisuoneen perkutaanisen sepelvaltimotoimenpiteen jälkeen määritetty mikrovaskulaarinen toimintahäiriö liittyy merkittävästi lisääntyneeseen pitkäaikaiseen sydänkuolleisuuteen.

Mikrovaskulaarista toimintahäiriötä esiintyy todennäköisesti myös akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien (NSTEMI) yhteydessä, joissa ei ole ST-korkeutta: Marzilli et al. havaitsivat, että potilailla, joilla on epästabiili angina pectoris, ohimenevät sydänlihasiskemian jaksot levossa liittyvät sepelvaltimon mikrovaskulaarisen resistenssin nopeaan lisääntymiseen ja että tämä lisääntyminen estetään antamalla verihiutalelääkkeitä.

Lopuksi, mikrovaskulaarinen toimintahäiriö voi ilmetä myös onnistuneen sepelvaltimon angioplastian jälkeen: sepelvaltimon virtausreservin on osoitettu olevan heikentynyt hoidetun valtimon peittämässä verisuonikerroksessa, ja tämän mikrovaskulaarisen toimintahäiriön korjaaminen vaatii jopa kolme kuukautta.

Solujen esikäsittelyn aktivointi. Ihmisen luuytimestä peräisin olevalla varrella (hBMDSC) on osoitettu olevan huomattava terapeuttinen potentiaali in vitro ja in vivo. Terapeuttisten hyötyjen mekanismin on oltava monitahoinen, siihen sisältyy lisääntynyt ilmentyminen ja trofisten/kasvutekijöiden vapautuminen, jotka tarjoavat autokriinistä ja parakriinistä modulaatiota ja suojaa aikuisen ihmisen sydänlihakselle ja endogeenisten regeneratiivisten vasteiden stimulaatiota. Kuitenkin, kun tämä soluluokka altistetaan iskeemiselle ympäristölle, paljastui alentuneita eloonjäämisasteita ja heikentynyttä angiogeenista kapasiteettia. Altistuminen subletaalille hypoksialle saattaa heikentää solunsisäisiä signalointireittejä, jotka liittyvät regeneratiivisiin prosesseihin, eikä se välttämättä tarjoa resurssia useille troofisille aineille ja kasvutekijöille, joilla voi olla tärkeä rooli solujen eloonjäämisessä, angiogeneesissä ja hBMDSC:n erilaistumisessa. Äskettäin sydäninfarktin eläinmallissa P2Y12-salpaajan cangrelorin osoitettiin olevan voimakas sydäntä suojaava modulaattori progenitorisolujen mobilisoinnin ja myosyyttien ja sileän lihaksen solujen suojaavan signaalin välityksellä sen sijaan, että sillä olisi vaikutusta verihiutaleiden aggregaatioon.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA METODOLOGIA Hypoteesi

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida tikagrelorin pleiotrooppisia vaikutuksia, jotka voisivat edustaa mahdollisia mekanismeja sen hyödyllisille vaikutuksille sydän- ja verisuonikuolleisuuteen. Testaamme kolmea eri hypoteesia:

1. Tikagrelor voi lisätä iskeemistä esihoitoa klopidogreeliin verrattuna potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimotauti, monisuoninen sepelvaltimotauti ja jolle tehdään vaiheittainen PCI.
2. Tikagrelori saattaa parantaa sydänlihaksen mikrovaskulaarista perfuusiota potilailla, joilla on monisuoninen sepelvaltimotauti ja joille tehdään vaiheittainen PCI.
3. Tikagrelorilla voi olla positiivisia vaikutuksia, jotka lisäävät hBMDSC:n parakriinista modulaatiota, migraatiota, kotiutumista ja eloonjäämistä, millä voi olla vaikutusta mikrovaskulaariseen toimintahäiriöön ja suojaavaan vasteeseen iskemiaa vastaan ​​(solujen esikäsittely).

Tutkimussuunnitelma: Tutkimus on prospektiivinen, satunnaistettu, avoin, sokkoutettu päätepistetutkimus, johon otetaan potilaita, joilla on monisuoninen, stabiili sepelvaltimotauti ja joille tehdään iskemiaan liittyvä PCI (arvioitu stressitestillä ja/tai FFR:llä sepelvaltimon katetroin aikana), ja vaativat vaiheittaisen PCI:n. Potilaiden, joilla on akuutti sepelvaltimosyndrooma monisuonisessa sepelvaltimotaudissa ja joiden on saatettava loppuun ei-syyllinen verisuonen revaskularisaatio, voidaan katsoa stabiloituneen kuukauden kuluttua syyllisen verisuonen PCI:stä, ja siksi heidät voidaan ottaa mukaan. Toimenpiteen jälkeen potilaita tulee hoitaa paikallisten rutiinien mukaisesti. Satunnaistaminen estetään kussakin tutkimuspaikassa, jotta saadaan tasainen määrä potilaita, jotka satunnaistetaan jompaankumpaan lääkkeeseen kussakin rekrytointikeskuksessa.

Rekrytointia tähän tutkimukseen ehdotetaan 66 peräkkäiselle potilaalle, ja se toimitetaan paikallisen eettisen komitean ja kansallisen sääntelyviranomaisen (AIFA) hyväksyttäväksi, ja se suoritetaan Italian sääntelysääntöjen mukaisesti.

Tutkimus suoritetaan protokollan mukaisesti ja noudattaen tarkasti ICH GCP:tä, Helsingin julistusta ja kaikkia soveltuvia viranomaisvaatimuksia. Ennen tutkimuksen aloittamista tutkimusprotokolla, tutkijan esite ja muut asiaankuuluvat asiakirjat toimitetaan riippumattomille eettisille komiteoille (EC) ja vastuullisille kansallisille ja paikallisille viranomaisille kunkin osallistuvan maan määräysten mukaisesti. Tutkimus voidaan aloittaa vasta koordinointikeskuksen EY:n myönteisen lausunnon jälkeen. Koordinointikeskus ilmoittaa tutkijoille kirjallisesti, että kaikki eettiset ja lailliset vaatimukset on täytetty ennen kuin ensimmäinen potilas otetaan mukaan tutkimukseen. Pöytäkirjan hyväksymisen jälkeen tähän pöytäkirjaan tehtävät merkittävät muutokset edellyttävät koordinointikeskuksen hyväksyntää. Tutkimuksen päätyttyä laaditaan lopullinen tutkimusraportti, joka jaetaan viranomaisille ja EY:lle sovellettavien määräysten edellyttämällä tavalla. Ennen kuin potilas voi osallistua tutkimukseen, hänen on hankittava tietoinen suostumus GCP:n ja asianomaisen maan lakisääteisten vaatimusten mukaisesti. Potilastietolomakkeen ja suostumuslomakkeen on oltava tarkastettu ja hyväksytty toimivaltaisen EY:n toimesta. Tutkija tai valtuutettu henkilö selittää tutkimuksen luonteen, tarkoituksen, laajuuden ja kulun, mukaan lukien tiedot tutkittavasta hoidosta, mahdollisista hyödyistä ja riskeistä potilaalle. Suullisen tiedon lisäksi potilas saa kirjallisen potilastietolomakkeen, joka sisältää kaikki tarvittavat tiedot. Esiin tulleista kysymyksistä keskustellaan riittävästi aikaa. Vasta tämän prosessin päätyttyä voidaan antaa suostumus osallistumiseen. Suostumus on hankittava ennen tutkimuskohtaista toimenpidettä ja riittävästi aikaa ennen tutkimukseen liittyvää toimenpidettä paikallisten vaatimusten mukaisesti. Suostumuslomakkeen tulee olla henkilökohtaisesti allekirjoitettu ja päivättävä suostumuksen antavan henkilön ja potilaan kanssa tietoon perustuvaa suostumusprosessia johtavan tutkijan tai nimetyn henkilön toimesta. Tutkijan on säilytettävä suostumuslomake osana tutkimusasiakirjoja. Lisäksi potilas saa kopion potilastietolomakkeesta sekä kopion allekirjoitetusta ja päivätystä suostumuslomakkeestaan. Vahvistus suostumuksen saamisesta dokumentoidaan myös lääketieteellisiin asiakirjoihin ja eCRF:ään. Jos protokollaa muutetaan, potilastietolomaketta on ehkä tarkistettava, jotta se kuvastaisi protokollan muutosta (muutoksia). Kun EY on hyväksynyt tarkistetun tietolomakkeen ja suostumuslomakkeen, on tutkijan vastuulla tiedottaa kaikille aktiivisille potilaille, joihin muutos vaikuttaa, ja saada heidän kirjallinen suostumustaan ​​tutkimuksen jatkamiseen.

Kaikkien potilaiden on oltava tunnistettavissa koko tutkimuksen ajan tutkimuspaikalla. Tutkija ylläpitää henkilökohtaista luetteloa potilasnumeroista ja potilaiden nimistä tietojen täsmäyttämistä varten.

Ensisijainen päätepiste: 1) tikagrelorin ja klopidogreelin vertailu delta (ero) ST-segmentin elevaatiossa intrakoronaarisella EKG:lla kaksivaiheisen peräkkäisen sepelvaltimon täytön aikana syyllissuoneen;

Toissijaiset päätepisteet: 1) tikagrelorin ja klopidogreelin vertailu CFR:ssä, IMR:ssä ja FFR:ssä, mitattuna syyllissuoneen ja vertailusuonessa PCI:n lopussa. 2) angina-pisteet sepelvaltimopallon täytön aikana.

Tilastollinen analyysi ja teholaskenta: Näytteen koko: olettaen 4 mm:n absoluuttiseksi eroksi (delta) ST-segmentin siirtymän muutoksessa ensimmäisestä pallotäyttöstä toiseen kahden ryhmän välillä, laskemme, että tarvitaan 30 potilasta ryhmää kohden. 80 %:n kyky havaita tilastollisesti merkitsevä ero ryhmien välillä arvolla p < 0,05. Ensisijaisen päätetapahtuman standardipoikkeaman (SD) odotetaan olevan ~ 5,4 mm kussakin hoitoryhmässä. Yhteensä 66 potilasta otetaan mukaan ottaen huomioon 10 prosentin keskeyttämisaste.

Tehtävä pääanalyysi on primaarisen ja toissijaisen päätepisteen (jatkuvat muuttujat) vertailu kahden 30 potilaan ryhmän välillä, jotka arvioidaan varianssianalyysillä (ANOVA). Ensisijainen turvapäätepiste, joka on taajuusarvo, analysoidaan Fisher-testillä.