Ticagrelor a příprava u pacientů s onemocněním koronárních tepen (TAPER-S)

Ticagrelor je reverzibilně se vážící, přímo působící, perorální antagonista P2Y12 používaný k prevenci aterotrombotických příhod u pacientů s akutním koronárním syndromem. Nepatří mezi thienopyridiny; je to karbocyklický nukleosid, který představuje "první ve své třídě" cyklopentyl-triazolo-pyrimidin.

Ve 2 studiích fáze II byla dušnost zaznamenána jako vedlejší účinek tikagreloru v závislosti na dávce; a ve studii PLATO byl 6% absolutní přebytek dušnosti u pacientů léčených tikagrelorem ve srovnání s pacienty léčenými klopidogrelem. Ve studii ONSET/OFFSET byla dušnost častěji spojena s léčbou tikagrelorem ve srovnání s klopidogrelem a placebem u pacientů se stabilním onemocněním koronárních tepen (38,6 %, 9,3 % a 8,3 %), ale nebyla v této studii spojena s žádnou nepříznivé změny srdeční nebo plicní funkce. Tento výsledek byl potvrzen u pacientů s akutním koronárním syndromem.

Mechanismy tohoto vedlejšího účinku jsou z velké části neznámé, ačkoli časná data naznačují, že tikagrelor blokuje zpětné vychytávání adenosinu prostřednictvím inhibice ENT-1 červenými krvinkami, a je známo, že intravenózní infuze adenosinu může způsobit přechodnou dušnost při absenci bronchokonstrikce. Další mechanismus potenciálně zvyšující hladiny adenosinu tikagrelorem spočívá v uvolňování adenosintrifosfátu (ATP) z červených krvinek. Navíc srovnání mezi molekulami tikagreloru a adenosinu naznačuje jejich podobnost; Adenosin je dobře známá klíčová endogenní molekula, která reguluje funkce tkání aktivací 4 adenosinových receptorů spřažených s G-proteinem: A1, A2A, A2B a A3. Adenosin se hromadí v extracelulárním prostoru v reakci na metabolický stres a poškození buněk; a zvýšení adenosinu se nachází u ischemie, hypoxie, zánětu a traumatu. Adenosin působí jako cytoprotektor svými protizánětlivými, kardioprotektivními, cerebroprotektivními, antisklerotickými a antifibrotickými vlastnostmi, stejně jako inhibicí krevních destiček a vazodilatací.

Byla vyslovena hypotéza, že chronické přetížení adenosinem vyvolané tikagrelorem může přispět k pozitivnímu vaskulárnímu výsledku pozorovanému u PLATO, kromě jeho inhibičního účinku na aktivitu krevních destiček prostřednictvím blokády receptoru P2Y12. Velmi nedávno bylo prokázáno, že tikagrelor zvyšuje fyziologické reakce indukované adenosinem u lidských zdravých jedinců posunutím křivky závislosti odpovědi na dávce pro rychlost koronárního průtoku krve (CBFV) indukovanou adenosinem doleva a v případě elevace bez ST segmentu akutní koronární u pacientů se syndromem léčených perkutánní koronární intervencí a užívajících udržovací dávku tikagreloru se rychlost koronárního průtoku krve zvyšuje ve větší míře ve srovnání s pacienty s udržovací dávkou prasugrelu v reakci na zvyšující se koncentrace adenosinu. Tyto účinky jsou také kompatibilní s blokádou zpětného vychytávání adenosinu, což je další z údajných pleiotropních účinků tikagreloru. Zvýšená biologická dostupnost adenosinu související s tikagrelorem může mít příznivé účinky prostřednictvím tří vzájemně souvisejících mechanismů.

Aktivace předkondicionování: Bylo prokázáno, že ischemická prekondicionace, sestávající z epizod ischémie kratších než 5 minut, po nichž následuje reperfuze, chrání srdce před následnou delší okluzí koronární arterie výrazným snížením množství nekrózy. Adenosin hraje klíčovou roli při spouštění ischemického preconditioningu. Stimulace adenosinových receptorů A1 skutečně spouští složitou dráhu zahrnující epsilon izoformu proteinkinázy C, draslíkové kanály závislé na ATP, přechodové póry mitochondriální permeability a další, jako je paradoxní ochranné uvolňování kyslíkových radikálů, které nakonec činí buňky odolnějšími. k ischemii. U lidí jsou příklady preconditioningu preinfarction angina a angina "warm-up fenomén". Předkondicionování lze experimentálně reprodukovat opakovaným nafukováním balónku v koronární tepně, což má hlavní důsledky menší bolest na hrudi a elevaci ST segmentu. Farmakologická preconditioning může být indukována intravenózním nebo intrakoronárním podáním adenosinu nebo A1 agonistů adenosinu. V nedávné studii na králících autoři pozorovali protiinfarktový účinek klopidogrelu a cangreloru (intravenózní analog tikagreloru) a že nebyl výsledkem blokády agregace krevních destiček, ale spíše aktivací signální transdukční dráhy pre- a postkondicionování, zahrnující záchranné kinázy reperfuzního poškození (RISK) včetně Akt a ERK, stejně jako receptory adenosinu A2B, mitochondriální kanály KATP a redox signalizace. Tento kardioprotektivní účinek cangreloru byl potvrzen na modelu primátů.

Zlepšení koronární mikrovaskulární dysfunkce. Bylo prokázáno, že koronární mikrovaskulární dysfunkce ovlivňuje prognózu pacientů s akutními koronárními syndromy: Furber et al popsali, že dopplerovské parametry rychlosti průtoku v tepně související s infarktem mají prognostickou hodnotu pro dlouhodobé srdeční příhody. Kromě toho Takahashi et al. zjistili, že zhoršená rychlost rezervy koronárního průtoku (CFVR) v tepně související s infarktem je významně spojena se zvýšeným počtem srdečních příhod při dlouhodobém sledování. Dále bylo prokázáno, že mikrovaskulární funkce je změněna dokonce i v neischemických oblastech ve vzdálenosti od infarktové tkáně myokardu a van de Hoef et al. nedávno prokázali, že mikrovaskulární dysfunkce stanovená v referenční cévě po perkutánní koronární intervenci je spojena s významně zvýšenou dlouhodobou srdeční mortalitou.

Mikrovaskulární dysfunkce se pravděpodobně vyskytuje také při akutních koronárních syndromech bez elevace ST (NSTEMI): Marzilli et al. zjistili, že u pacientů s nestabilní anginou pectoris jsou epizody přechodné klidové ischemie myokardu spojeny s rychlým zvýšením koronární mikrovaskulární rezistence a že tomuto nárůstu se zabrání podáváním protidestičkových léků.

Konečně, po úspěšné koronární angioplastice se může také objevit mikrovaskulární dysfunkce: ukázalo se, že rezerva koronárního průtoku je narušena v cévním řečišti obtaženém léčenou tepnou a trvá až tři měsíce, než se tato mikrovaskulární dysfunkce vyřeší.

Aktivace buněčné preconditioningu. Bylo ukázáno, že kmen odvozený z lidské kostní dřeně (hBMDSC) má pozoruhodný terapeutický potenciál in vitro a in vivo. Mechanismus terapeutických přínosů musí být mnohostranný, zahrnuje zvýšenou expresi a uvolňování trofických/růstových faktorů, které poskytují autokrinní a parakrinní modulaci a ochranu na myokardu dospělého člověka a stimulaci endogenních regeneračních odpovědí. Nicméně, když byla tato třída buněk vystavena ischemickému prostředí, odhalila sníženou míru přežití a zhoršenou angiogenní kapacitu. Vystavení subletální hypoxii může narušit intracelulární signální dráhy zapojené do regeneračních procesů a nemusí poskytnout zdroj několika trofických činidel a růstových faktorů, které by mohly hrát důležitou roli v přežití buněk, angiogenezi a diferenciaci hBMDSC. Nedávno se na zvířecím modelu infarktu myokardu ukázalo, že blokátor P2Y12 kangrelor je účinným kardioprotektivním modulátorem prostřednictvím mobilizace progenitorových buněk a ochranné signalizace na myocytech a buňkách hladkého svalstva spíše než jakéhokoli účinku na agregaci krevních destiček.

NÁVRH A METODIKA STUDIE Hypotéza

Cílem této studie je posoudit pleiotropní účinky tikagreloru, které by mohly představovat možné mechanismy jeho příznivých účinků na kardiovaskulární mortalitu. Budeme testovat tři různé hypotézy:

1. Ticagrelor může zvýšit ischemickou preconditioning ve srovnání s klopidogrelem u pacientů se stabilním koronárním onemocněním, vykazujícím multicévní koronární arteriální onemocnění a podstupující PCI ve stádiu.
2. Ticagrelor může zlepšit mikrovaskulární perfuzi v myokardu pacientů s multicévním onemocněním koronárních tepen podstupujících PCI ve stádiu.
3. Ticagrelor může vykazovat pozitivní účinky posilující parakrinní modulaci, migraci, navádění a přežití hBMDSC s potenciálním dopadem na mikrovaskulární dysfunkci a na ochrannou odpověď na ischemii (buněčná preconditioning).

Uspořádání studie: Studie je prospektivní, randomizovaná, otevřená, zaslepená koncová studie, do které budou zařazeni pacienti s vícecévním, stabilním onemocněním koronárních tepen podstupujících PCI související s ischemií (vyhodnoceno zátěžovým testem a/nebo FFR během koronární katetrizace), a vyžadující stupňovité PCI. Pacienti, kteří prodělají akutní koronární syndrom u multicévního onemocnění věnčitých tepen a kteří potřebují dokončit revaskularizaci v cévě bez viníka, mohou být považováni za stabilizované po jednom měsíci od PCI viníků cév, a proto mohou být zařazeni. Po zákroku by měli být pacienti léčeni podle místních zvyklostí. Randomizace bude blokována v každém místě studie, aby se dosáhlo rovnoměrného vyvážení pacientů randomizovaných na kterýkoli lék v každém náborovém centru.

Nábor do této studie bude navržen pro 66 po sobě jdoucích pacientů a bude předložen ke schválení místní etické komisi a národnímu regulačnímu úřadu (AIFA) a bude proveden podle italských regulačních pravidel.

Studie bude provedena podle protokolu a v přísném souladu s ICH GCP, Helsinskou deklarací a všemi platnými regulačními požadavky. Před zahájením studie bude protokol studie, brožura pro zkoušejícího a další příslušné dokumenty předloženy nezávislým etickým komisím (EK) a odpovědným národním a místním orgánům, jak to vyžadují předpisy každé zúčastněné země. Studie může začít až po souhlasném stanovisku EK Koordinačního centra. Koordinační centrum písemně informuje zkoušející, že byly splněny všechny etické a právní požadavky, než bude do studie zařazen první pacient. Po přijetí protokolu vyžadují podstatné změny tohoto protokolu schválení Koordinačním centrem. Po skončení studie bude připravena závěrečná zpráva o studii a distribuována regulačním orgánům a EK, jak to vyžadují platné předpisy. Než se pacient bude moci zúčastnit studie, je třeba získat informovaný souhlas pacienta v souladu s GCP a právními požadavky příslušné země. Informační list pacienta a formulář souhlasu musí být zkontrolovány a schváleny odpovědným EC. Zkoušející nebo pověřená osoba vysvětlí povahu, účel, rozsah a průběh studie, včetně informací o hodnocené terapii, potenciálních přínosech a rizicích pro pacienta. Kromě ústních informací dostane pacient písemný informační list pro pacienta obsahující všechny relevantní informace. Na projednání případných dotazů bude poskytnut dostatek času. Až po dokončení tohoto procesu může být udělen souhlas s účastí. Souhlas musí být získán před jakýmkoli specifickým postupem studie a s dostatečným časovým předstihem před intervencí související se studií podle místních požadavků. Formulář souhlasu musí být osobně podepsán a datován jednotlivcem, který dává souhlas, a zkoušejícím nebo pověřenou osobou, která vede proces informovaného souhlasu s pacientem. Formulář souhlasu musí být uchován zkoušejícím jako součást záznamů o studii. Kromě toho pacient obdrží kopii informačního listu pacienta a kopii svého podepsaného a datovaného formuláře souhlasu. Potvrzení o získání souhlasu bude rovněž zdokumentováno ve zdravotnické dokumentaci a na eCRF. Pokud by byla provedena změna protokolu, může být nutné revidovat informační list pro pacienta, aby odrážel změny v protokolu. Poté, co EK schválí revidovaný informační list a formulář souhlasu, je odpovědností zkoušejícího informovat všechny aktivní pacienty, kterých se změna týká, a získat jejich písemný souhlas s pokračováním ve studii.

Všichni pacienti musí být identifikovatelní v průběhu studie v místě studie. Vyšetřující bude udržovat osobní seznam čísel pacientů a jmen pacientů pro srovnávání údajů.

Primární cíl: 1) srovnání tikagreloru a klopidogrelu na delta (rozdíl) elevaci ST segmentu pomocí intrakoronárního EKG během dvoukrokového sekvenčního nafukování koronárního balónku v cévě pachatele;

Sekundární koncové body: 1) srovnání tikagreloru a klopidogrelu na CFR, IMR a FFR měřené v cévě pachatele a referenční cévě na konci PCI. 2) skóre anginy během nafukování koronárního balónku.

Statistická analýza a výpočet síly: Velikost vzorku: za předpokladu absolutního rozdílu (delta) 4 mm ve změně posunu ST-segmentu z prvního na druhý nafouknutí balónku mezi 2 skupinami jsme vypočítali, že bude potřeba 30 pacientů na skupinu mít 80% sílu detekovat statisticky významný rozdíl mezi skupinami při p < 0,05. Očekává se, že standardní odchylka (SD) primárního koncového bodu bude ~ 5,4 mm v každé léčebné skupině. Celkem bude zařazeno 66 pacientů s ohledem na celkovou míru odchodu 10 %.

Hlavní analýzou, kterou je třeba provést, je srovnání primárního a sekundárního cílového bodu (kontinuální proměnné) mezi dvěma skupinami po 30 pacientech, které budou vyhodnoceny pomocí analýzy rozptylu (ANOVA). Koprimární bezpečnostní koncový bod, kterým je hodnota frekvence, bude analyzován pomocí Fisherova testu.