Ticagrelor y preacondicionamiento en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (TAPER-S)

Ticagrelor es un antagonista oral de P2Y12 de acción directa y unión reversible que se utiliza para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo. No pertenece a las tienopiridinas; es un nucleósido carbocíclico, que representa una ciclopentil-triazolo-pirimidina "primera en su clase".

En 2 estudios de fase II, se observó que la disnea se producía como efecto secundario del ticagrelor de forma dependiente de la dosis; y en el estudio PLATO, hubo un exceso absoluto de disnea del 6% en los pacientes tratados con ticagrelor en comparación con los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio ONSET/OFFSET, la disnea se asoció con mayor frecuencia al tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel y placebo en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable (38,6 %, 9,3 % y 8,3 %, respectivamente), pero en este estudio no se asoció con ninguna cambio adverso en la función cardíaca o pulmonar. Este resultado se confirmó en pacientes con síndrome coronario agudo.

Se desconocen en gran medida los mecanismos de este efecto secundario, aunque los primeros datos indican que el ticagrelor bloquea la recaptación de adenosina a través de la inhibición de ENT-1 por parte de los glóbulos rojos, y se sabe que la infusión intravenosa de adenosina puede causar disnea transitoria en ausencia de broncoconstricción. Otro mecanismo que potencialmente aumenta los niveles de adenosina por ticagrelor consiste en la liberación de trifosfato de adenosina (ATP) de los glóbulos rojos. Además, la comparación entre las moléculas de ticagrelor y adenosina sugiere su similitud; La adenosina es una molécula endógena clave muy conocida que regula las funciones de los tejidos mediante la activación de 4 receptores de adenosina acoplados a proteínas G: A1, A2A, A2B y A3. La adenosina se acumula en el espacio extracelular en respuesta al estrés metabólico y al daño celular; y se encuentran elevaciones de adenosina en isquemia, hipoxia, inflamación y trauma. La adenosina actúa como citoprotector por sus propiedades antiinflamatorias, cardioprotectoras, cerebroprotectoras, antiescleróticas y antifibróticas, así como por la inhibición plaquetaria y la vasodilatación.

Se planteó la hipótesis de que la sobrecarga crónica de adenosina inducida por ticagrelor podría contribuir al beneficio del resultado vascular observado en PLATO, además de su efecto inhibitorio sobre la actividad plaquetaria a través del bloqueo del receptor P2Y12. Muy recientemente, se ha demostrado que el ticagrelor aumenta las respuestas fisiológicas inducidas por adenosina en sujetos humanos sanos al desplazar la curva dosis-respuesta para la velocidad del flujo sanguíneo coronario (CBFV) inducida por adenosina hacia la izquierda y, en casos de enfermedad coronaria aguda sin elevación del segmento ST. En pacientes con síndrome tratados con intervención coronaria percutánea y que reciben una dosis de mantenimiento de ticagrelor, la velocidad del flujo sanguíneo coronario aumenta en mayor grado en comparación con los pacientes que reciben una dosis de mantenimiento de prasugrel en respuesta al aumento de las concentraciones de adenosina. Estos efectos también son compatibles con el bloqueo de la recaptación de adenosina, otro de los supuestos efectos pleiotrópicos del ticagrelor. La mayor biodisponibilidad de adenosina relacionada con ticagrelor puede tener efectos beneficiosos a través de tres mecanismos interrelacionados.

Activación del preacondicionamiento: se ha demostrado que el preacondicionamiento isquémico, que consiste en episodios de isquemia de tan solo 5 minutos, seguidos de reperfusión, protege al corazón de una posterior oclusión más prolongada de la arteria coronaria al reducir notablemente la cantidad de necrosis. La adenosina juega un papel clave en el desencadenamiento del precondicionamiento isquémico. De hecho, la estimulación de los receptores de adenosina A1 desencadena una vía compleja que incluye la isoforma épsilon de la proteína quinasa C, los canales de potasio dependientes de ATP, los poros de transición de la permeabilidad mitocondrial y otros, como una paradójica liberación protectora de radicales de oxígeno que eventualmente hacen que las células sean más resistentes. a la isquemia. En humanos, ejemplos de precondicionamiento son la angina preinfarto y el "fenómeno de calentamiento" de la angina. El preacondicionamiento puede reproducirse experimentalmente mediante inflados repetitivos del balón en la arteria coronaria que tienen como principales consecuencias menos dolor torácico y elevación del segmento ST. El preacondicionamiento farmacológico se puede inducir mediante la administración intravenosa o intracoronaria de adenosina o agonistas A1 de adenosina. En un estudio reciente en conejos, los autores observaron un efecto antiinfarto de clopidogrel y cangrelor (el análogo intravenoso de ticagrelor) y que no era el resultado del bloqueo de la agregación plaquetaria, sino de la activación de la vía de transducción de señales de pre y poscondicionamiento, que involucra las quinasas de recuperación de lesiones por reperfusión (RISK), incluidas Akt y ERK, así como los receptores de adenosina A2B, los canales KATP mitocondriales y la señalización redoxi. Este efecto cardioprotector del cangrelor se confirmó en un modelo de primates.

Mejora de la disfunción microvascular coronaria. Se ha demostrado que la disfunción microvascular coronaria afecta el pronóstico de pacientes con síndromes coronarios agudos: Furber et al. describieron que los parámetros de velocidad de flujo Doppler en la arteria relacionada con el infarto tienen valor pronóstico para eventos cardíacos a largo plazo. Además, Takahashi et al. encontraron que una velocidad de reserva de flujo coronario deteriorada (CFVR) en la arteria relacionada con el infarto se asoció significativamente con un aumento de las tasas de eventos cardíacos en el seguimiento a largo plazo. Además, se ha demostrado que la función microvascular está alterada incluso en regiones no isquémicas a distancia del tejido miocárdico infartado y van de Hoef et al. han demostrado recientemente que la disfunción microvascular determinada en el vaso de referencia tras una intervención coronaria percutánea se asocia a un aumento significativo de la mortalidad cardiaca a largo plazo.

Es probable que también se produzca una disfunción microvascular en el contexto de síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST (NSTEMI): Marzilli et al. encontraron que en pacientes con angina inestable, los episodios de isquemia miocárdica transitoria en reposo se asocian con un rápido aumento de la resistencia microvascular coronaria y que este aumento se previene mediante la administración de fármacos antiplaquetarios.

Finalmente, la disfunción microvascular también puede ocurrir después de una angioplastia coronaria exitosa: se ha demostrado que la reserva de flujo coronario está alterada en el lecho vascular subtendido por la arteria tratada y requiere hasta tres meses para que se resuelva esta disfunción microvascular.

Activación del precondicionamiento celular. Se ha demostrado que el tallo derivado de médula ósea humana (hBMDSC) tiene un potencial terapéutico notable in vitro e in vivo. El mecanismo de los beneficios terapéuticos debe ser multifacético, implica expresión mejorada y liberación de factores tróficos/de crecimiento que proporcionan modulación autocrina y paracrina y protección en el miocardio humano adulto y estimulación de las respuestas regenerativas endógenas. Sin embargo, cuando esta clase de células se exponen a un ambiente isquémico, revelaron tasas de supervivencia reducidas y una capacidad angiogénica deteriorada. La exposición a la hipoxia subletal podría afectar las vías de señalización intracelular involucradas en los procesos regenerativos y podría no proporcionar un recurso de varios agentes tróficos y factores de crecimiento que podrían desempeñar un papel importante en la supervivencia celular, la angiogénesis y la diferenciación de hBMDSC. Recientemente, en un modelo animal de infarto de miocardio, se demostró que el bloqueador de P2Y12 cangrelor es un potente modulador cardioprotector a través de la movilización de células progenitoras y la señalización protectora en miocitos y células de músculo liso en lugar de cualquier efecto sobre la agregación plaquetaria.

DISEÑO Y METODOLOGÍA DEL ESTUDIO Hipótesis

El objetivo de este estudio es evaluar los efectos pleiotrópicos del ticagrelor que podrían representar posibles mecanismos de sus efectos beneficiosos sobre la mortalidad cardiovascular. Probaremos tres hipótesis diferentes:

1. El ticagrelor puede aumentar el preacondicionamiento isquémico en comparación con el clopidogrel en pacientes con enfermedad coronaria estable, que presentan enfermedad coronaria multivaso y que se someten a una ICP por etapas.
2. Ticagrelor puede mejorar la perfusión microvascular en el miocardio de pacientes con enfermedad arterial coronaria multivaso sometidos a ICP por etapas.
3. Ticagrelor puede ejercer efectos positivos potenciando la modulación paracrina, la migración, el alojamiento y la supervivencia de hBMDSC, con un impacto potencial en la disfunción microvascular y en la respuesta protectora a la isquemia (preacondicionamiento celular).

Diseño del estudio: El estudio es un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto, ciego, de punto final que inscribirá a pacientes con enfermedad arterial coronaria estable de múltiples vasos que se someterán a PCI relacionada con isquemia (evaluada mediante prueba de esfuerzo y/o FFR durante el cateterismo coronario), y que requieren PCI por etapas. Los pacientes que presenten un síndrome coronario agudo en enfermedad coronaria multivaso, y que necesiten completar la revascularización en el vaso no culpable, podrán considerarse estabilizados al cabo de un mes de la ICP del vaso culpable, y por tanto podrán ser incluidos. Después del procedimiento, los pacientes deben ser tratados de acuerdo con las rutinas locales. La aleatorización se bloqueará dentro de cada sitio de estudio, a fin de obtener un equilibrio uniforme de pacientes asignados al azar a cualquiera de los medicamentos dentro de cada centro de reclutamiento.

El reclutamiento para el presente estudio se propondrá a 66 pacientes consecutivos y se someterá a la aprobación del comité de ética local y la autoridad reguladora nacional (AIFA) y se llevará a cabo de acuerdo con las normas reguladoras italianas.

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con el protocolo y en estricto cumplimiento de ICH GCP, la Declaración de Helsinki y todos los requisitos reglamentarios aplicables. Antes del inicio del estudio, el protocolo del estudio, el folleto del investigador y otros documentos aplicables se enviarán a los Comités de Ética (CE) independientes y a las autoridades nacionales y locales responsables, según lo exija la normativa de cada país participante. El estudio sólo podrá iniciarse previa opinión favorable del CE del Centro Coordinador. El Centro Coordinador informará a los investigadores por escrito que se han cumplido todos los requisitos éticos y legales antes de inscribir al primer paciente en el estudio. Una vez que se ha aceptado el protocolo, las enmiendas sustanciales a este protocolo requieren la aprobación del Centro de Coordinación. Una vez finalizado el estudio, se preparará y distribuirá un informe final del estudio a las autoridades reguladoras y los EC, según lo exijan las reglamentaciones aplicables. Antes de que un paciente pueda participar en el estudio, se debe obtener el consentimiento informado del paciente de acuerdo con las BPC y los requisitos legales del país en cuestión. La hoja de información del paciente y el formulario de consentimiento deben haber sido revisados ​​y aprobados por el EC responsable. El investigador o una persona designada autorizada explicará la naturaleza, el propósito, el alcance y el curso del estudio, incluida la información sobre la terapia en investigación, los posibles beneficios y riesgos para el paciente. Además de la información oral, el paciente recibirá una hoja de información escrita para el paciente que contiene toda la información relevante. Se permitirá suficiente tiempo para discutir cualquier pregunta planteada. Solo después de completar este proceso, se puede dar el consentimiento para la participación. El consentimiento debe obtenerse antes de cualquier procedimiento específico del estudio y con tiempo suficiente antes de una intervención relacionada con el estudio según los requisitos locales. El formulario de consentimiento debe estar firmado y fechado personalmente por la persona que da el consentimiento y por el investigador o la persona designada que dirige el proceso de consentimiento informado con el paciente. El formulario de consentimiento debe ser conservado por el investigador como parte de los registros del estudio. Además, el paciente recibirá una copia de la hoja de información del paciente y una copia de su formulario de consentimiento firmado y fechado. La confirmación de que se obtuvo el consentimiento también se documentará en los registros médicos y en el eCRF. Si se realiza una modificación del protocolo, es posible que sea necesario revisar la hoja de información del paciente para reflejar los cambios del protocolo. Después de que el CE haya aprobado la hoja de información revisada y el formulario de consentimiento, es responsabilidad del investigador informar a todos los pacientes activos afectados por el cambio y recibir su consentimiento por escrito para continuar en el estudio.

Todos los pacientes deben ser identificables durante todo el estudio en el sitio del estudio. El investigador mantendrá una lista personal de números de pacientes y nombres de pacientes para la conciliación de datos.

Criterio de valoración principal: 1) comparación de ticagrelor y clopidogrel en la elevación del segmento ST delta (diferencia) mediante ECG intracoronario durante el inflado secuencial del balón coronario en dos pasos en el vaso culpable;

Puntos finales secundarios: 1) comparación de ticagrelor y clopidogrel en CFR, IMR y FFR medidos en el vaso culpable y el vaso de referencia al final de la PCI. 2) puntuación de angina durante el inflado del balón coronario.

Análisis estadístico y cálculo de potencia: Tamaño de la muestra: asumiendo una diferencia absoluta (delta) de 4 mm en el cambio de desplazamiento del segmento ST desde el primer al segundo inflado del balón entre los 2 grupos, calculamos que se requerirán 30 pacientes por grupo tener un poder del 80% para detectar una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en p < 0,05. Se espera que la desviación estándar (DE) del criterio principal de valoración sea de ~ 5,4 mm en cada grupo de tratamiento. Se inscribirá un total de 66 pacientes considerando una tasa de abandono total del 10%.

El análisis principal a realizar es una comparación del punto final primario y secundario (variables continuas) entre los dos grupos de 30 pacientes cada uno, que serán evaluados con Análisis de varianza (ANOVA). El criterio de valoración de seguridad coprimario, al ser un valor de frecuencia, se analizará mediante la prueba de Fisher.