Ticagrelor et préconditionnement chez les patients atteints de maladie coronarienne (TAPER-S)

Le ticagrélor est un antagoniste oral du P2Y12 à action directe et à liaison réversible utilisé pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu. Il n'appartient pas aux thiénopyridines ; c'est un nucléoside carbocyclique, représentant une cyclopentyl-triazolo-pyrimidine "première de sa classe".

Dans 2 études de phase II, la dyspnée a été observée comme effet secondaire du ticagrélor de manière dose-dépendante ; et dans l'étude PLATO, il y avait un excès absolu de dyspnée de 6 % chez les patients traités par ticagrélor par rapport aux patients traités par clopidogrel. Dans l'étude ONSET/OFFSET, la dyspnée était plus fréquemment associée au traitement par ticagrélor qu'au clopidogrel et au placebo chez les patients atteints de maladie coronarienne stable (38,6 %, 9,3 % et 8,3 %, respectivement), mais n'a été associée dans cette étude à aucun modification indésirable de la fonction cardiaque ou pulmonaire. Ce résultat a été confirmé chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu.

Les mécanismes de cet effet secondaire sont largement inconnus, bien que les premières données indiquent que le ticagrélor bloque la recapture de l'adénosine par inhibition de l'ENT-1 par les globules rouges, et il est connu que la perfusion intraveineuse d'adénosine peut provoquer une dyspnée transitoire en l'absence de bronchoconstriction. Un autre mécanisme susceptible d'augmenter les taux d'adénosine par le ticagrélor consiste en la libération d'adénosine triphosphate (ATP) par les globules rouges. De plus, la comparaison entre les molécules de ticagrélor et d'adénosine suggère leur similarité ; L'adénosine est une molécule endogène clé bien connue qui régule les fonctions tissulaires en activant les récepteurs de l'adénosine couplés aux 4 protéines G : A1, A2A, A2B et A3. L'adénosine s'accumule dans l'espace extracellulaire en réponse au stress métabolique et aux dommages cellulaires ; et des élévations de l'adénosine se retrouvent dans l'ischémie, l'hypoxie, l'inflammation et les traumatismes. L'adénosine agit comme cytoprotecteur par ses propriétés anti-inflammatoires, cardioprotectrices, cérébroprotectrices, antiscléreuses et antifibrotiques, ainsi que par inhibition plaquettaire et vasodilatation.

Il a été émis l'hypothèse qu'une surcharge chronique en adénosine induite par le ticagrélor pourrait contribuer au bénéfice vasculaire observé dans PLATO, en plus de son effet inhibiteur sur l'activité plaquettaire via le blocage des récepteurs P2Y12. Très récemment, il a été démontré que le ticagrelor augmente les réponses physiologiques induites par l'adénosine chez des sujets humains sains en déplaçant la courbe dose-réponse de la vitesse du flux sanguin coronaire induite par l'adénosine (CBFV) vers la gauche et, dans les cas coronariens aigus sans élévation du segment ST. chez les patients atteints du syndrome coronarien traités par intervention coronarienne percutanée et recevant une dose d'entretien de ticagrélor, la vitesse du flux sanguin coronaire augmente plus fortement que chez les patients recevant une dose d'entretien de prasugrel en réponse à l'augmentation des concentrations d'adénosine. Ces effets sont également compatibles avec le blocage de la recapture de l'adénosine, un autre des prétendus effets pléiotropes du ticagrélor. La biodisponibilité améliorée de l'adénosine liée au ticagrélor peut avoir des effets bénéfiques par le biais de trois mécanismes interdépendants.

Activation du préconditionnement : Il a été démontré que le préconditionnement ischémique, consistant en des épisodes d'ischémie aussi courts que 5 minutes, suivis d'une reperfusion, protège le cœur d'une occlusion ultérieure plus longue de l'artère coronaire en réduisant considérablement la quantité de nécrose. L'adénosine joue un rôle clé dans le déclenchement du préconditionnement ischémique. En effet, la stimulation des récepteurs de l'adénosine A1 déclenche une voie complexe comprenant l'isoforme epsilon de la protéine kinase C, les canaux potassiques dépendants de l'ATP, les pores de transition de perméabilité mitochondriale ainsi que d'autres, comme une libération protectrice paradoxale de radicaux oxygène qui finit par rendre les cellules plus résistantes. à l'ischémie. Chez l'homme, des exemples de préconditionnement sont l'angine de poitrine avant l'infarctus et le "phénomène d'échauffement" de l'angine de poitrine. Le préconditionnement peut être reproduit expérimentalement par des gonflages répétitifs du ballonnet dans l'artère coronaire qui ont pour principales conséquences une diminution des douleurs thoraciques et un sus-décalage du segment ST. Le préconditionnement pharmacologique peut être induit par l'administration intraveineuse ou intracoronaire d'adénosine ou d'agonistes A1 de l'adénosine. Dans une étude récente sur des lapins, les auteurs ont observé un effet anti-infarctus du clopidogrel et du cangrelor (l'analogue intraveineux du ticagrelor) et qu'il n'était pas le résultat d'un blocage de l'agrégation plaquettaire, mais plutôt de l'activation de la voie de transduction du signal de pré- et postconditionnement, impliquant les kinases de récupération des lésions de reperfusion (RISK), y compris Akt et ERK, ainsi que les récepteurs de l'adénosine A2B, les canaux KATP mitochondriaux et la signalisation redoxi. Cet effet cardioprotecteur du cangrelor a été confirmé dans un modèle primate.

Amélioration de la dysfonction microvasculaire coronarienne. Il a été démontré que la dysfonction microvasculaire coronarienne affecte le pronostic des patients atteints de syndromes coronariens aigus : Furber et al ont décrit que les paramètres de vitesse d'écoulement Doppler dans l'artère liée à l'infarctus ont une valeur pronostique pour les événements cardiaques à long terme. De plus, Takahashi et al. ont constaté qu'une vitesse de réserve de flux coronaire altérée (CFVR) dans l'artère liée à l'infarctus était significativement associée à une augmentation des taux d'événements cardiaques lors d'un suivi à long terme. En outre, il a été démontré que la fonction microvasculaire est altérée même dans les régions non ischémiques à distance du tissu myocardique infarci et van de Hoef et al. ont récemment montré que la dysfonction microvasculaire déterminée dans le vaisseau de référence après une intervention coronarienne percutanée est associée à une mortalité cardiaque à long terme significativement augmentée.

Un dysfonctionnement microvasculaire est susceptible de se produire également dans le cadre de syndromes coronariens aigus sans élévation du segment ST (NSTEMI) : Marzilli et al. ont constaté que chez les patients souffrant d'angor instable, les épisodes d'ischémie myocardique transitoire au repos sont associés à une augmentation rapide de la résistance microvasculaire coronarienne et que cette augmentation est prévenue par l'administration de médicaments antiplaquettaires.

Enfin, un dysfonctionnement microvasculaire peut également survenir à la suite d'une angioplastie coronarienne réussie : il a été démontré que la réserve de flux coronaire est altérée dans le lit vasculaire sous-tendu par l'artère traitée et nécessite jusqu'à trois mois pour que ce dysfonctionnement microvasculaire se résorbe.

Activation du préconditionnement cellulaire. Les tiges dérivées de la moelle osseuse humaine (hBMDSC) se sont avérées avoir un potentiel thérapeutique remarquable in vitro et in vivo. Le mécanisme des avantages thérapeutiques doit être multiforme, impliquer une expression accrue et la libération de facteurs trophiques/de croissance qui fournissent une modulation et une protection autocrines et paracrines sur le myocarde humain adulte et la stimulation des réponses régénératives endogènes. Cependant, lorsque cette classe de cellules est exposée dans un environnement ischémique, des taux de survie réduits et une capacité angiogénique altérée ont été révélés. L'exposition à l'hypoxie sublétale pourrait altérer les voies de signalisation intracellulaires impliquées dans les processus de régénération et ne pas fournir une ressource de plusieurs agents trophiques et facteurs de croissance qui pourraient jouer un rôle important dans la survie cellulaire, l'angiogenèse et la différenciation du hBMDSC. Récemment, dans un modèle animal d'infarctus du myocarde, le bloqueur P2Y12 cangrelor s'est avéré être un puissant modulateur cardioprotecteur grâce à la mobilisation des cellules progénitrices et à la signalisation protectrice sur les myocytes et les cellules musculaires lisses plutôt qu'à tout effet sur l'agrégation plaquettaire.

CONCEPTION ET MÉTHODOLOGIE DE L'ÉTUDE Hypothèse

Le but de cette étude est d'évaluer les effets pléiotropes du ticagrélor qui pourraient représenter des mécanismes possibles de ses effets bénéfiques sur la mortalité cardiovasculaire. Nous allons tester trois hypothèses différentes :

1. Le ticagrélor peut augmenter le préconditionnement ischémique par rapport au clopidogrel chez les patients présentant une maladie coronarienne stable, présentant une maladie coronarienne multitronculaire et subissant une ICP étagée.
2. Le ticagrélor peut améliorer la perfusion microvasculaire dans le myocarde des patients atteints de coronaropathie multivasculaire subissant une ICP étagée.
3. Le ticagrélor peut exercer des effets positifs améliorant la modulation paracrine, la migration, le retour et la survie des hBMDSC, avec un impact potentiel sur le dysfonctionnement microvasculaire et sur la réponse protectrice à l'ischémie (préconditionnement cellulaire).

Conception de l'étude : L'étude est un essai prospectif, randomisé, ouvert et en aveugle qui recrutera des patients atteints d'une coronaropathie multivasculaire stable subissant une ICP liée à l'ischémie (évaluée par un test d'effort et/ou une FFR lors d'un cathétérisme coronarien), et nécessitant une PCI par étapes. Les patients qui présentent un syndrome coronarien aigu dans une maladie coronarienne multivasculaire et qui doivent terminer la revascularisation dans le vaisseau non coupable peuvent être considérés comme stabilisés un mois après l'ICP du vaisseau coupable et peuvent donc être recrutés. Après la procédure, les patients doivent être traités selon les routines locales. La randomisation sera bloquée dans chaque site d'étude, afin d'obtenir un équilibre égal de patients randomisés pour l'un ou l'autre des médicaments dans chaque centre de recrutement.

Le recrutement pour la présente étude sera proposé à 66 patients consécutifs et sera soumis à l'approbation du comité d'éthique local et de l'autorité réglementaire nationale (AIFA) et sera effectué conformément aux règles réglementaires italiennes.

L'étude sera menée selon le protocole et dans le strict respect des BPC de l'ICH, de la Déclaration d'Helsinki et de toutes les exigences réglementaires applicables. Avant le début de l'étude, le protocole d'étude, la brochure de l'investigateur et les autres documents applicables seront soumis à des comités d'éthique (CE) indépendants et aux autorités nationales et locales responsables, comme l'exige la réglementation de chaque pays participant. L'étude ne peut démarrer qu'après avis favorable du CE du Centre de Coordination. Le centre de coordination informera les investigateurs par écrit que toutes les exigences éthiques et légales ont été respectées avant que le premier patient ne soit inscrit à l'étude. Une fois le protocole accepté, les amendements substantiels à ce protocole nécessitent l'approbation du Centre de coordination. Après la fin de l'étude, un rapport d'étude final sera préparé et distribué aux autorités réglementaires et aux CE conformément aux réglementations applicables. Avant qu'un patient puisse participer à l'étude, son consentement éclairé doit être obtenu conformément aux BPC et aux exigences légales du pays concerné. La fiche d'information du patient et le formulaire de consentement doivent avoir été examinés et approuvés par le CE responsable. L'investigateur ou une personne désignée autorisée expliquera la nature, le but, la portée et le déroulement de l'étude, y compris des informations sur le traitement expérimental, les avantages potentiels et les risques pour le patient. En plus des informations orales, le patient recevra une fiche d'information patient écrite contenant toutes les informations pertinentes. Un temps suffisant sera accordé pour discuter de toute question soulevée. Ce n'est qu'une fois ce processus terminé que le consentement à la participation peut être donné. Le consentement doit être obtenu avant toute procédure spécifique à l'étude et avec suffisamment de temps avant une intervention liée à l'étude conformément aux exigences locales. Le formulaire de consentement doit être personnellement signé et daté par la personne qui donne son consentement et par l'investigateur ou la personne désignée qui dirige le processus de consentement éclairé avec le patient. Le formulaire de consentement doit être conservé par l'investigateur dans le cadre des dossiers d'étude. De plus, le patient recevra une copie de la fiche d'information du patient et une copie de son formulaire de consentement signé et daté. La confirmation que le consentement a été obtenu sera également documentée dans les dossiers médicaux et sur l'eCRF. Si une modification du protocole est apportée, la fiche d'information du patient peut devoir être révisée pour refléter le(s) changement(s) du protocole. Une fois que le CE a approuvé la fiche d'information révisée et le formulaire de consentement, il est de la responsabilité de l'investigateur d'informer tous les patients actifs concernés par le changement et de recevoir leur consentement écrit pour la poursuite de l'étude.

Tous les patients doivent être identifiables tout au long de l'étude sur le site de l'étude. L'investigateur conservera une liste personnelle des numéros de patients et des noms de patients pour le rapprochement des données.

Critère d'évaluation principal : 1) comparaison du ticagrelor et du clopidogrel sur l'élévation du segment ST delta (différence) par ECG intracoronaire pendant le gonflage séquentiel du ballonnet coronaire en deux étapes dans le vaisseau coupable ;

Critères secondaires : 1) comparaison du ticagrélor et du clopidogrel sur le CFR, l'IMR et le FFR mesurés dans le vaisseau coupable et le vaisseau de référence à la fin de l'ICP. 2) score d'angor lors du gonflage du ballon coronaire.

Analyse statistique et calcul de puissance : taille de l'échantillon : en supposant une différence absolue (delta) de 4 mm dans le changement de décalage du segment ST entre le premier et le deuxième gonflage du ballonnet entre les 2 groupes, nous avons calculé que 30 patients par groupe seront nécessaires avoir une puissance de 80 % pour détecter une différence statistiquement significative entre les groupes à p < 0,05. L'écart type (ET) du critère d'évaluation principal devrait être d'environ 5,4 mm dans chaque groupe de traitement. Un total de 66 patients seront inscrits compte tenu d'un taux d'abandon total de 10 %.

L'analyse principale à effectuer est une comparaison du critère principal et secondaire (variables continues) entre les deux groupes de 30 patients chacun, qui seront évalués avec une analyse de variance (ANOVA). Le co-critère principal de sécurité, étant une valeur de fréquence, sera analysé à l'aide du test de Fisher.