Ticagrelor og prækonditionering hos patienter med kranspulsåresygdom (TAPER-S)

Ticagrelor er en reversibelt bindende, direkte virkende, oral P2Y12-antagonist, der anvendes til forebyggelse af atherotrombotiske hændelser hos patienter med akut koronarsyndrom. Det tilhører ikke thienopyridiner; det er et carbocyklisk nukleosid, der repræsenterer en "først i klassen" cyclopentyl-triazolo-pyrimidin.

I 2 fase II undersøgelser blev dyspnø noteret som en bivirkning af ticagrelor på en dosisafhængig måde; og i PLATO-studiet var der et absolut overskud af dyspnø på 6 % hos ticagrelor-behandlede patienter sammenlignet med patienter behandlet med clopidogrel. I ONSET/OFFSET-studiet var dyspnø mere almindeligt forbundet med ticagrelor-behandling sammenlignet med clopidogrel og placebo hos patienter med stabil koronararteriesygdom (henholdsvis 38,6 %, 9,3 % og 8,3 %), men var i denne undersøgelse ikke forbundet med nogen ugunstig ændring i hjerte- eller lungefunktion. Dette resultat blev bekræftet hos patienter med akut koronarsyndrom.

Mekanismerne for denne bivirkning er stort set ukendte, selvom tidlige data indikerer, at ticagrelor blokerer adenosin-genoptagelse gennem hæmning af ENT-1 af røde blodlegemer, og det er kendt, at intravenøs adenosin-infusion kan forårsage forbigående dyspnø i fravær af bronkokonstriktion. En anden mekanisme, der potentielt øger adenosinniveauerne af ticagrelor, består i frigivelse af adenosintrifosfat (ATP) fra røde blodlegemer. Desuden antyder sammenligning mellem ticagrelor- og adenosinmolekyler deres lighed; Adenosin er et velkendt endogent nøglemolekyle, der regulerer vævsfunktioner ved at aktivere 4 G-proteinkoblede adenosinreceptorer: A1, A2A, A2B og A3. Adenosin akkumuleres i det ekstracellulære rum som reaktion på metabolisk stress og celleskade; og forhøjelser af adenosin findes ved iskæmi, hypoxi, inflammation og traumer. Adenosin fungerer som cytoprotektor ved dets antiinflammatoriske, kardiobeskyttende, cerebrobeskyttende, antisklerotiske og antifibrotiske egenskaber såvel som ved blodpladehæmning og vasodilatation.

Det blev antaget, at kronisk adenosinoverbelastning induceret af ticagrelor kan bidrage til den vaskulære udfaldsfordel observeret i PLATO, ud over dets hæmmende effekt på blodpladeaktivitet via P2Y12-receptorblokade. For ganske nylig har ticagrelor vist sig at øge adenosin-inducerede fysiologiske responser hos raske mennesker ved at flytte dosis-respons-kurven for adenosin-induceret koronar blodgennemstrømningshastighed (CBFV) til venstre og, i ikke-ST-segment elevation akut koronar. syndrompatienter behandlet med perkutan koronar intervention og får en vedligeholdelsesdosis af ticagrelor, øges koronar blodgennemstrømningshastighed i højere grad sammenlignet med patienter på en prasugrel vedligeholdelsesdosis som reaktion på stigende adenosinkoncentrationer. Disse virkninger er også kompatible med blokering af adenosin-genoptagelse, en anden af ​​de påståede pleiotrope virkninger af ticagrelor. Den øgede ticagrelor-relaterede adenosin-biotilgængelighed kan have gavnlige virkninger gennem tre indbyrdes forbundne mekanismer.

Aktivering af prækonditionering: Iskæmisk prækonditionering, bestående af episoder med iskæmi så korte som 5 minutter, efterfulgt af reperfusion, har vist sig at beskytte hjertet mod en efterfølgende længere koronararterieokklusion ved at reducere mængden af ​​nekrose markant. Adenosin spiller en nøglerolle i at udløse iskæmisk prækonditionering. Faktisk udløser stimulering af A1-adenosinreceptorer en kompleks vej, herunder epsilon-isoformen af ​​proteinkinase C, de ATP-afhængige kaliumkanaler, de mitokondrielle permeabilitetsovergangsporer såvel som andre, som en paradoksal beskyttende frigivelse af iltradikaler, der i sidste ende gør cellerne mere modstandsdygtige. til iskæmi. Hos mennesker er eksempler på prækonditionering præinfarktangina og angina "opvarmningsfænomenet". Forkonditionering kan reproduceres eksperimentelt ved gentagne ballonoppustninger i kranspulsåren, der har som hovedkonsekvenser mindre brystsmerter og ST-segment elevation. Farmakologisk prækonditionering kan induceres ved intravenøs eller intrakoronar administration af adenosin eller A1-agonister af adenosin. I en nylig undersøgelse med kaniner observerede forfattere en anti-infarkteffekt af clopidogrel og cangrelor (den intravenøse analog af ticagrelor), og at det ikke var resultatet af blokade af blodpladeaggregation, men snarere fra aktivering af signaltransduktionsvejen af ​​præ- og postkonditionering, der involverer reperfusionsskade-salvage-kinaserne (RISK) inklusive Akt og ERK samt adenosin A2B-receptorer, mitokondrielle KATP-kanaler og redox-signaleringer. Denne kardiobeskyttende effekt af cangrelor blev bekræftet i en primatmodel.

Forbedring af koronar mikrovaskulær dysfunktion. Koronar mikrovaskulær dysfunktion har vist sig at påvirke prognosen for patienter med akutte koronare syndromer: Furber et al beskrev, at Doppler-flowhastighedsparametre i den infarktrelaterede arterie er af prognostisk værdi for langsigtede hjertebegivenheder. Derudover har Takahashi et al. fandt, at en nedsat coronar flow reserve velocity (CFVR) i den infarktrelaterede arterie var signifikant forbundet med øgede hjertehændelser ved langtidsopfølgning. Endvidere er mikrovaskulær funktion blevet påvist at være ændret selv i ikke-iskæmiske regioner i afstand fra det infarkterede myokardievæv og van de Hoef et al. har for nylig vist, at mikrovaskulær dysfunktion bestemt i referencekarret efter perkutan koronarintervention er forbundet med en signifikant øget langvarig hjertedødelighed.

Mikrovaskulær dysfunktion vil sandsynligvis også forekomme i forbindelse med akutte koronare syndromer uden ST-elevation (NSTEMI): Marzilli et al. fandt, at hos patienter med ustabil angina er episoder med forbigående myokardieiskæmi i hvile forbundet med en kraftig stigning i koronar mikrovaskulær resistens, og at denne stigning forhindres ved administration af blodpladehæmmende lægemidler.

Endelig kan mikrovaskulær dysfunktion også forekomme efter vellykket koronar angioplastik: koronar flowreserve har vist sig at være svækket i det vaskulære leje, der er dækket af den behandlede arterie, og det tager op til tre måneder for denne mikrovaskulære dysfunktion at forsvinde.

Aktivering af cellulær prækonditionering. Human knoglemarv afledt stamme (hBMDSC) har vist sig at have et bemærkelsesværdigt terapeutisk potentiale in vitro og in vivo. Mekanismen for de terapeutiske fordele skal være mangefacetteret, involverer øget ekspression og frigivelse af trofiske/vækstfaktorer, der giver autokrin og parakrin modulering og beskyttelse på det voksne humane myokardium og stimulering af de endogene regenerative responser. Men når denne klasse af celler udsættes for et iskæmisk miljø, afslørede det reducerede overlevelsesrater og svækket angiogen kapacitet. Eksponering for subletal hypoxi kan forringe de intracellulære signalveje involveret i regenerative processer og giver muligvis ikke en ressource af flere trofiske midler og vækstfaktorer, der kan spille en vigtig rolle i celleoverlevelse, angiogenese og differentiering af hBMDSC. For nylig, i en dyremodel for myokardieinfarkt, blev P2Y12-blokker cangrelor vist at være en potent kardiobeskyttende modulator gennem mobilisering af progenitorceller og beskyttende signalering på myocytter og glatte muskelceller snarere end nogen effekt på blodpladeaggregation.

STUDIEDESIGN OG METODOLOGI Hypotese

Formålet med denne undersøgelse er at vurdere de pleiotrope virkninger af ticagrelor, der kunne repræsentere mulige mekanismer for dets gavnlige virkninger på kardiovaskulær dødelighed. Vi tester tre forskellige hypoteser:

1. Ticagrelor kan øge iskæmisk prækonditionering sammenlignet med clopidogrel hos patienter med stabil koronarsygdom, som viser multikar-koronararteriesygdom og gennemgår trinvis PCI.
2. Ticagrelor kan forbedre mikrovaskulær perfusion i myokardiet hos patienter med multikar-koronararteriesygdom, der gennemgår trinvis PCI.
3. Ticagrelor kan have positive effekter, der øger den parakrine modulering, migration, målsøgning og overlevelse af hBMDSC, med en potentiel indvirkning på den mikrovaskulære dysfunktion og på det beskyttende respons på iskæmi (cellulær prækonditionering).

Undersøgelsesdesign: Studiet er et prospektivt, randomiseret, åbent, blindet endepunkt-forsøg, der vil inkludere patienter med multikar, stabil koronararteriesygdom, der gennemgår iskæmi-relateret PCI (evalueret ved stresstest og/eller FFR under koronarkateterisering), og kræver trinvis PCI. Patienter, der oplever et akut koronarsyndrom i multikar-koronararteriesygdom, og som har behov for at fuldføre revaskulariseringen i det ikke-skyldige kar, kan betragtes som stabiliseret efter en måned fra synderens kar PCI og kan derfor blive indskrevet. Efter proceduren skal patienterne behandles i henhold til lokale rutiner. Randomisering vil blive blokeret inden for hvert undersøgelsessted for at få en jævn balance mellem patienter randomiseret til begge lægemidler inden for hvert rekrutteringscenter.

Rekrutteringen til denne undersøgelse vil blive foreslået til 66 på hinanden følgende patienter og vil blive forelagt til godkendelse af den lokale etiske komité og den nationale tilsynsmyndighed (AIFA) og vil blive udført i overensstemmelse med de italienske regulatoriske regler.

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med protokollen og i nøje overensstemmelse med ICH GCP, Helsinki-erklæringen og alle gældende lovkrav. Inden undersøgelsens start vil undersøgelsesprotokollen, investigatorbrochuren og andre relevante dokumenter blive indsendt til uafhængige etiske komitéer (EC) og ansvarlige nationale og lokale myndigheder, som krævet af hvert deltagende lands regler. Undersøgelsen kan først påbegyndes efter en positiv udtalelse fra koordineringscentrets EF. Koordineringscentret vil informere efterforskerne skriftligt om, at alle etiske og juridiske krav er opfyldt, før den første patient tilmeldes undersøgelsen. Efter at protokollen er blevet accepteret, kræver væsentlige ændringer af denne protokol godkendelse af koordineringscentret. Efter afslutningen af ​​undersøgelsen vil en endelig undersøgelsesrapport blive udarbejdet og distribueret til regulerende myndigheder og EU'er som krævet af gældende regler. Før en patient kan deltage i undersøgelsen, skal patientens informerede samtykke indhentes i overensstemmelse med GCP og lovkravene i det pågældende land. Patientinformationsblad og samtykkeerklæring skal være gennemgået og godkendt af den ansvarlige EC. Investigatoren eller en autoriseret udpeget vil forklare arten, formålet, omfanget og forløbet af undersøgelsen, herunder oplysninger om undersøgelsesterapien, potentielle fordele og risici for patienten. Udover mundtlig information vil patienten modtage et skriftligt patientinformationsblad indeholdende alle relevante oplysninger. Der vil blive givet tilstrækkelig tid til at drøfte eventuelle spørgsmål. Først efter at denne proces er afsluttet, kan der gives samtykke til deltagelse. Samtykke skal indhentes forud for enhver undersøgelsesspecifik procedure og med tilstrækkelig tid før en undersøgelsesrelateret intervention i henhold til lokale krav. Samtykkeformularen skal være personligt underskrevet og dateret af den person, der giver samtykke, og af den investigator eller den udpegede, der leder processen med informeret samtykke med patienten. Samtykkeformularen skal opbevares af investigator som en del af undersøgelsens optegnelser. Derudover vil patienten modtage en kopi af patientinformationsbladet og en kopi af sin underskrevne og daterede samtykkeerklæring. Bekræftelse af, at samtykke er indhentet, vil også blive dokumenteret i journalen og på eCRF. Hvis der foretages en protokolændring, skal patientinformationsarket muligvis revideres for at afspejle ændringen/ændringerne af protokollen. Efter at EF har godkendt det reviderede informationsark og samtykkeerklæring, er det investigatorens ansvar at informere alle aktive patienter, der er berørt af ændringen, og at modtage deres skriftlige samtykke til fortsættelse i undersøgelsen.

Alle patienter skal være identificerbare under hele undersøgelsen på undersøgelsesstedet. Investigator vil føre en personlig liste over patientnumre og patientnavne til dataafstemning.

Primært endepunkt: 1) sammenligning af ticagrelor og clopidogrel på delta (forskel) ST-segment elevation ved intrakoronar EKG under to-trins sekventiel koronar ballon oppustning i den skyldige kar;

Sekundære endepunkter: 1) sammenligning af ticagrelor og clopidogrel på CFR, IMR og FFR målt i synderens kar og referencekarret ved slutningen af ​​PCI. 2) angina-score under oppustning af koronar ballon.

Statistisk analyse og effektberegning: Prøvestørrelse: antaget en absolut forskel (delta) på 4 mm i ændringen af ​​ST-segmentforskydningen fra den første til den anden ballonoppumpning mellem de 2 grupper, beregnede vi, at 30 patienter pr. gruppe vil være påkrævet at have en effekt på 80 % til at detektere en statistisk signifikant forskel mellem grupper ved p < 0,05. Standardafvigelsen (SD) af det primære endepunkt forventes at være ~ 5,4 mm i hver behandlingsgruppe. I alt 66 patienter vil blive indskrevet i betragtning af en samlet frafaldsrate på 10 %.

Den primære analyse, der skal laves, er en sammenligning af det primære og sekundære endepunkt (kontinuerlige variabler) mellem de to grupper på hver 30 patienter, som vil blive evalueret med variansanalyse (ANOVA). Det co-primære sikkerhedsendepunkt, som er en frekvensværdi, vil blive analyseret ved hjælp af Fisher test.