Ticagrelor und Präkonditionierung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (TAPER-S)

Ticagrelor ist ein reversibel bindender, direkt wirkender, oraler P2Y12-Antagonist, der zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom angewendet wird. Es gehört nicht zu den Thienopyridinen; es ist ein carbocyclisches Nucleosid, das ein "erstes seiner Klasse" Cyclopentyl-triazolo-pyrimidin darstellt.

In 2 Phase-II-Studien wurde Dyspnoe als dosisabhängige Nebenwirkung von Ticagrelor festgestellt; und in der PLATO-Studie kam es bei den mit Ticagrelor behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Clopidogrel behandelten Patienten zu einem absoluten Überschuss an Dyspnoe um 6 %. In der ONSET/OFFSET-Studie war Dyspnoe bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit häufiger mit Ticagrelor-Therapie assoziiert als mit Clopidogrel und Placebo (38,6 %, 9,3 % bzw. 8,3 %), in dieser Studie jedoch nicht nachteilige Veränderung der Herz- oder Lungenfunktion. Dieses Ergebnis wurde bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom bestätigt.

Die Mechanismen für diese Nebenwirkung sind weitgehend unbekannt, obwohl frühe Daten darauf hindeuten, dass Ticagrelor die Wiederaufnahme von Adenosin durch Hemmung von ENT-1 durch rote Blutkörperchen blockiert, und es ist bekannt, dass eine intravenöse Adenosininfusion ohne Bronchokonstriktion vorübergehende Dyspnoe verursachen kann. Ein weiterer Mechanismus, der möglicherweise den Adenosinspiegel durch Ticagrelor erhöht, besteht in der Freisetzung von Adenosintriphosphat (ATP) aus roten Blutkörperchen. Darüber hinaus deutet ein Vergleich zwischen Ticagrelor- und Adenosinmolekülen auf ihre Ähnlichkeit hin; Adenosin ist ein bekanntes endogenes Schlüsselmolekül, das Gewebefunktionen reguliert, indem es 4 G-Protein-gekoppelte Adenosinrezeptoren aktiviert: A1, A2A, A2B und A3. Adenosin reichert sich im extrazellulären Raum als Reaktion auf metabolischen Stress und Zellschäden an; und Erhöhungen von Adenosin werden bei Ischämie, Hypoxie, Entzündung und Trauma gefunden. Adenosin wirkt durch seine entzündungshemmenden, kardioprotektiven, cerebroprotektiven, antisklerotischen und antifibrotischen Eigenschaften sowie durch Thrombozytenhemmung und Vasodilatation als Zytoprotektor.

Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine durch Ticagrelor induzierte chronische Adenosinüberladung zusätzlich zu seiner hemmenden Wirkung auf die Thrombozytenaktivität über die Blockade des P2Y12-Rezeptors zu dem bei PLATO beobachteten Nutzen für das vaskuläre Ergebnis beitragen könnte. Vor kurzem wurde gezeigt, dass Ticagrelor die durch Adenosin induzierten physiologischen Reaktionen bei gesunden Probanden verstärkt, indem es die Dosis-Wirkungs-Kurve für die Adenosin-induzierte koronare Blutflussgeschwindigkeit (CBFV) nach links verschiebt und bei Nicht-ST-Strecken-Hebung eine akute koronare Reaktion verursacht Bei Patienten mit perkutanem Koronar-Syndrom, die mit einer perkutanen Koronarintervention behandelt wurden und eine Erhaltungsdosis von Ticagrelor erhielten, stieg die koronare Blutflussgeschwindigkeit als Reaktion auf steigende Adenosinkonzentrationen stärker an als bei Patienten, die eine Prasugrel-Erhaltungsdosis erhielten. Diese Wirkungen sind auch mit der Adenosin-Wiederaufnahmeblockade kompatibel, einer weiteren angeblichen pleiotropen Wirkung von Ticagrelor. Die erhöhte Ticagrelor-bezogene Bioverfügbarkeit von Adenosin kann durch drei miteinander verbundene Mechanismen vorteilhafte Wirkungen haben.

Aktivierung der Vorkonditionierung: Es hat sich gezeigt, dass die ischämische Vorkonditionierung, bestehend aus Ischämie-Episoden von nur 5 Minuten, gefolgt von einer Reperfusion, das Herz vor einem nachfolgenden längeren Koronararterienverschluss schützt, indem das Ausmaß der Nekrose deutlich reduziert wird. Adenosin spielt eine Schlüsselrolle bei der Auslösung einer ischämischen Präkonditionierung. Tatsächlich löst die Stimulation von A1-Adenosinrezeptoren einen komplexen Weg aus, der die Epsilon-Isoform der Proteinkinase C, die ATP-abhängigen Kaliumkanäle, die mitochondrialen Permeabilitätsübergangsporen sowie andere umfasst, wie eine paradoxe schützende Freisetzung von Sauerstoffradikalen, die die Zellen schließlich widerstandsfähiger machen zu Ischämie. Beim Menschen sind Beispiele für Vorkonditionierung die Vorinfarkt-Angina und das "Aufwärmphänomen" der Angina. Die Vorkonditionierung kann experimentell durch wiederholte Ballonaufblähungen in der Koronararterie reproduziert werden, die als Hauptfolgen weniger Brustschmerzen und ST-Strecken-Hebung haben. Eine pharmakologische Vorkonditionierung kann durch intravenöse oder intrakoronare Verabreichung von Adenosin oder A1-Agonisten von Adenosin induziert werden. In einer kürzlich durchgeführten Studie an Kaninchen beobachteten die Autoren eine Anti-Infarkt-Wirkung von Clopidogrel und Cangrelor (das intravenöse Analogon von Ticagrelor) und dass dies nicht das Ergebnis einer Blockade der Thrombozytenaggregation war, sondern eher von einer Aktivierung des Signaltransduktionswegs von Prä- und Postkonditionierung, an der die Reperfusionsverletzungs-Salvage-Kinasen (RISK) einschließlich Akt und ERK sowie Adenosin-A2B-Rezeptoren, mitochondriale KATP-Kanäle und Redox-Signalwege beteiligt sindi. Diese kardioprotektive Wirkung von Cangrelor wurde in einem Primatenmodell bestätigt.

Verbesserung der koronaren mikrovaskulären Dysfunktion. Es wurde gezeigt, dass die koronare mikrovaskuläre Dysfunktion die Prognose von Patienten mit akutem Koronarsyndrom beeinflusst: Furber et al. beschrieben, dass Doppler-Strömungsgeschwindigkeitsparameter in der infarktbezogenen Arterie von prognostischem Wert für langfristige kardiale Ereignisse sind. Außerdem haben Takahashi et al. stellten fest, dass eine beeinträchtigte koronare Flussreservegeschwindigkeit (CFVR) in der infarktbedingten Arterie signifikant mit erhöhten kardialen Ereignisraten bei der Langzeitnachsorge assoziiert ist. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die mikrovaskuläre Funktion sogar in nicht-ischämischen Regionen in einer Entfernung vom infarzierten Myokardgewebe verändert ist, und van de Hoef et al. haben kürzlich gezeigt, dass die im Referenzgefäß nach perkutaner Koronarintervention bestimmte mikrovaskuläre Dysfunktion mit einer signifikant erhöhten kardialen Langzeitmortalität einhergeht.

Eine mikrovaskuläre Dysfunktion tritt wahrscheinlich auch im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms ohne ST-Hebung (NSTEMI) auf: Marzilli et al. fanden heraus, dass bei Patienten mit instabiler Angina pectoris Episoden einer transienten myokardialen Ischämie im Ruhezustand mit einem raschen Anstieg des mikrovaskulären Koronarwiderstands einhergehen und dass dieser Anstieg durch die Verabreichung von Thrombozytenaggregationshemmern verhindert wird.

Schließlich kann auch nach erfolgreicher Koronarangioplastie eine mikrovaskuläre Dysfunktion auftreten: Es wurde gezeigt, dass die koronare Flussreserve in dem von der behandelten Arterie umgebenen Gefäßbett beeinträchtigt ist, und es dauert bis zu drei Monate, bis diese mikrovaskuläre Dysfunktion behoben ist.

Aktivierung der zellulären Vorkonditionierung. Es wurde gezeigt, dass aus menschlichem Knochenmark stammender Stamm (hBMDSC) ein bemerkenswertes therapeutisches Potenzial in vitro und in vivo besitzt. Der Mechanismus des therapeutischen Nutzens muss vielfältig sein, umfasst eine verstärkte Expression und Freisetzung von trophischen/Wachstumsfaktoren, die eine autokrine und parakrine Modulation und Schutz für das Myokard des erwachsenen Menschen und die Stimulierung der endogenen regenerativen Reaktionen bereitstellen. Wenn diese Klasse von Zellen jedoch einer ischämischen Umgebung ausgesetzt wird, zeigten sich verringerte Überlebensraten und eine beeinträchtigte angiogenische Kapazität. Die Exposition gegenüber subletaler Hypoxie könnte die intrazellulären Signalwege beeinträchtigen, die an regenerativen Prozessen beteiligt sind, und stellt möglicherweise keine Ressource für mehrere trophische Wirkstoffe und Wachstumsfaktoren bereit, die eine wichtige Rolle beim Zellüberleben, der Angiogenese und der Differenzierung von hBMDSC spielen könnten. Kürzlich wurde in einem Tiermodell für Myokardinfarkt gezeigt, dass der P2Y12-Blocker Cangrelor ein potenter kardioprotektiver Modulator ist, indem er Vorläuferzellen mobilisiert und schützende Signale auf Myozyten und glatte Muskelzellen sendet, anstatt die Thrombozytenaggregation zu beeinflussen.

STUDIENDESIGN UND METHODIK Hypothese

Das Ziel dieser Studie ist es, die pleiotropen Wirkungen von Ticagrelor zu bewerten, die mögliche Mechanismen für seine positiven Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Mortalität darstellen könnten. Wir werden drei verschiedene Hypothesen testen:

1. Ticagrelor kann die ischämische Präkonditionierung im Vergleich zu Clopidogrel bei Patienten mit stabiler Koronarerkrankung, die eine koronare Mehrgefäßerkrankung aufweisen und sich einer abgestuften PCI unterziehen, verstärken.
2. Ticagrelor kann die mikrovaskuläre Perfusion im Myokard von Patienten mit koronarer Mehrgefäßerkrankung verbessern, die sich einer gestuften PCI unterziehen.
3. Ticagrelor kann positive Wirkungen ausüben, die die parakrine Modulation, Migration, Zielfindung und das Überleben von hBMDSC verbessern, mit potenziellen Auswirkungen auf die mikrovaskuläre Dysfunktion und auf die Schutzreaktion auf Ischämie (zelluläre Vorkonditionierung).

Studiendesign: Die Studie ist eine prospektive, randomisierte, unverblindete, verblindete Endpunktstudie, in die Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit mit mehreren Gefäßen aufgenommen werden, die sich einer Ischämie-bedingten PCI unterziehen (evaluiert durch Belastungstest und/oder FFR während der Koronarkatheterisierung). und gestuftes PCI erfordern. Patienten, bei denen ein akutes Koronarsyndrom bei einer koronaren Mehrgefäßerkrankung auftritt und die die Revaskularisierung im nicht ursächlichen Gefäß abschließen müssen, können einen Monat nach der PCI des ursächlichen Gefäßes als stabilisiert betrachtet werden und können daher aufgenommen werden. Nach dem Eingriff sollten die Patienten gemäß den örtlichen Routinen behandelt werden. Die Randomisierung wird innerhalb jedes Studienzentrums blockiert, um ein ausgewogenes Verhältnis von Patienten zu erhalten, die in jedem Rekrutierungszentrum für eines der beiden Medikamente randomisiert wurden.

Die Rekrutierung für die vorliegende Studie wird 66 konsekutiven Patienten vorgeschlagen und der lokalen Ethikkommission und der nationalen Regulierungsbehörde (AIFA) zur Genehmigung vorgelegt und gemäß den italienischen Regulierungsvorschriften durchgeführt.

Die Studie wird gemäß dem Protokoll und in strikter Übereinstimmung mit ICH GCP, der Deklaration von Helsinki und allen geltenden regulatorischen Anforderungen durchgeführt. Vor Beginn der Studie werden das Studienprotokoll, die Prüferbroschüre und andere relevante Dokumente den unabhängigen Ethikkommissionen (EK) und den zuständigen nationalen und lokalen Behörden vorgelegt, wie dies von den Vorschriften jedes teilnehmenden Landes vorgeschrieben ist. Die Studie kann erst nach positiver Stellungnahme der EK des Koordinierungszentrums beginnen. Das Koordinierungszentrum informiert die Prüfärzte schriftlich darüber, dass alle ethischen und rechtlichen Anforderungen erfüllt sind, bevor der erste Patient in die Studie aufgenommen wird. Nachdem das Protokoll akzeptiert wurde, bedürfen wesentliche Änderungen dieses Protokolls der Genehmigung durch das Koordinierungszentrum. Nach Abschluss der Studie wird ein abschließender Studienbericht erstellt und gemäß den geltenden Vorschriften an die Aufsichtsbehörden und ECs verteilt. Bevor ein Patient an der Studie teilnehmen kann, muss die Einwilligung des Patienten gemäß GCP und den gesetzlichen Anforderungen des betreffenden Landes eingeholt werden. Das Patienteninformationsblatt und die Einverständniserklärung müssen von der zuständigen EK geprüft und genehmigt worden sein. Der Prüfarzt oder ein autorisierter Vertreter erläutert Art, Zweck, Umfang und Verlauf der Studie, einschließlich Informationen über die Prüftherapie, potenzielle Vorteile und Risiken für den Patienten. Neben der mündlichen Aufklärung erhält der Patient eine schriftliche Patienteninformation mit allen relevanten Informationen. Es wird ausreichend Zeit eingeräumt, um alle aufgeworfenen Fragen zu erörtern. Erst nach Abschluss dieses Vorgangs kann die Einwilligung zur Teilnahme erteilt werden. Die Zustimmung muss vor jedem studienspezifischen Verfahren und mit ausreichend Zeit vor einem studienbezogenen Eingriff gemäß den lokalen Anforderungen eingeholt werden. Das Einwilligungsformular muss von der Person, die die Einwilligung erteilt, und vom Prüfer oder Beauftragten, der den Einwilligungsprozess mit dem Patienten leitet, persönlich unterzeichnet und datiert werden. Das Einwilligungsformular muss vom Prüfarzt als Teil der Studienunterlagen aufbewahrt werden. Zusätzlich erhält der Patient eine Kopie der Patienteninformation und eine Kopie seiner unterschriebenen und datierten Einverständniserklärung. Die Bestätigung, dass die Einwilligung eingeholt wurde, wird auch in den Krankenakten und auf dem eCRF dokumentiert. Sollte eine Protokolländerung vorgenommen werden, muss das Patienteninformationsblatt möglicherweise überarbeitet werden, um die Änderung(en) des Protokolls widerzuspiegeln. Nachdem die EK das überarbeitete Informationsblatt und die Einverständniserklärung genehmigt hat, liegt es in der Verantwortung des Prüfarztes, alle aktiven Patienten, die von der Änderung betroffen sind, zu informieren und ihre schriftliche Zustimmung zur Fortsetzung der Studie einzuholen.

Alle Patienten müssen während der gesamten Studie am Studienort identifizierbar sein. Der Prüfarzt führt eine persönliche Liste mit Patientennummern und Patientennamen zum Datenabgleich.

Primärer Endpunkt: 1) Vergleich von Ticagrelor und Clopidogrel auf Delta (Unterschied) ST-Strecken-Hebung durch intrakoronares EKG während zweistufiger sequentieller Koronarballoninflation im ursächlichen Gefäß;

Sekundäre Endpunkte: 1) Vergleich von Ticagrelor und Clopidogrel auf CFR, IMR und FFR, gemessen im Tätergefäß und Referenzgefäß am Ende der PCI. 2) Angina-Score während des Aufblasens des Koronarballons.

Statistische Analyse und Power-Berechnung: Stichprobengröße: Unter der Annahme einer absoluten Differenz (Delta) von 4 mm in der Veränderung der ST-Streckenverschiebung von der ersten zur zweiten Balloninflation zwischen den 2 Gruppen haben wir berechnet, dass 30 Patienten pro Gruppe erforderlich sind eine 80%ige Trennschärfe zu haben, um einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen bei p < 0,05 zu erkennen. Es wird erwartet, dass die Standardabweichung (SD) des primären Endpunkts in jeder Behandlungsgruppe ~ 5,4 mm beträgt. Insgesamt werden 66 Patienten aufgenommen, wobei eine Gesamtabbrecherquote von 10 % berücksichtigt wird.

Die durchzuführende Hauptanalyse ist ein Vergleich des primären und sekundären Endpunkts (kontinuierliche Variablen) zwischen den beiden Gruppen von jeweils 30 Patienten, der mit einer Varianzanalyse (ANOVA) bewertet wird. Der co-primäre Sicherheitsendpunkt, der ein Häufigkeitswert ist, wird mit dem Fisher-Test analysiert.