Ticagrelor en preconditionering bij patiënten met coronaire hartziekte (TAPER-S)

Ticagrelor is een reversibel bindende, direct werkende, orale P2Y12-antagonist die wordt gebruikt voor de preventie van atherotrombotische gebeurtenissen bij patiënten met acuut coronair syndroom. Het behoort niet tot thienopyridines; het is een carbocyclische nucleoside, die een "first-in-class" cyclopentyl-triazolopyrimidine vertegenwoordigt.

In 2 fase II-onderzoeken werd opgemerkt dat dyspnoe optrad als bijwerking van ticagrelor op een dosisafhankelijke manier; en in de PLATO-studie was er een absolute overmaat van dyspnoe van 6% bij met ticagrelor behandelde patiënten in vergelijking met patiënten die met clopidogrel werden behandeld. In de ONSET/OFFSET-studie werd dyspnoe vaker in verband gebracht met behandeling met ticagrelor in vergelijking met clopidogrel en placebo bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte (respectievelijk 38,6%, 9,3% en 8,3%), maar werd in deze studie niet in verband gebracht met enige vorm van dyspnoe. nadelige verandering in de hart- of longfunctie. Dit resultaat werd bevestigd bij patiënten met acuut coronair syndroom.

De mechanismen voor deze bijwerking zijn grotendeels onbekend, hoewel vroege gegevens aangeven dat ticagrelor de heropname van adenosine blokkeert door remming van ENT-1 door rode bloedcellen, en het is bekend dat intraveneuze adenosine-infusie voorbijgaande kortademigheid kan veroorzaken bij afwezigheid van bronchoconstrictie. Een ander mechanisme dat mogelijk de adenosinespiegels door ticagrelor verhoogt, is de afgifte van adenosinetrifosfaat (ATP) uit rode bloedcellen. Bovendien suggereert vergelijking tussen ticagrelor- en adenosinemoleculen hun gelijkenis; Adenosine is een bekend endogeen sleutelmolecuul dat weefselfuncties reguleert door 4 G-proteïne-gekoppelde adenosinereceptoren te activeren: A1, A2A, A2B en A3. Adenosine hoopt zich op in de extracellulaire ruimte als reactie op metabole stress en celbeschadiging; en verhogingen van adenosine worden gevonden bij ischemie, hypoxie, ontsteking en trauma. Adenosine werkt als cytoprotector door zijn ontstekingsremmende, cardioprotectieve, cerebroprotectieve, antisclerotische en antifibrotische eigenschappen, evenals door remming van bloedplaatjes en vasodilatatie.

Er werd verondersteld dat chronische adenosine-overbelasting geïnduceerd door ticagrelor kan bijdragen aan het vasculaire resultaat dat wordt waargenomen in PLATO, naast het remmende effect op de bloedplaatjesactiviteit via P2Y12-receptorblokkade. Zeer recent is aangetoond dat ticagrelor de adenosine-geïnduceerde fysiologische reacties bij gezonde mensen verhoogt door de dosis-responscurve voor adenosine-geïnduceerde coronaire bloedstroomsnelheid (CBFV) naar links te verschuiven en, in niet-ST-segment elevatie acute coronaire Bij patiënten met percutane coronaire interventie die een onderhoudsdosis ticagrelor krijgen, neemt de coronaire bloedstroomsnelheid sterker toe in vergelijking met patiënten die een onderhoudsdosis prasugrel krijgen als reactie op toenemende adenosineconcentraties. Deze effecten zijn ook verenigbaar met blokkering van de heropname van adenosine, een van de andere vermeende pleiotrope effecten van ticagrelor. De verbeterde ticagrelor-gerelateerde biologische beschikbaarheid van adenosine kan gunstige effecten hebben via drie onderling gerelateerde mechanismen.

Activering van preconditionering: Ischemische preconditionering, bestaande uit episoden van ischemie van slechts 5 minuten, gevolgd door reperfusie, heeft aangetoond het hart te beschermen tegen een daaropvolgende langere occlusie van de kransslagader door de hoeveelheid necrose aanzienlijk te verminderen. Adenosine speelt een sleutelrol bij het op gang brengen van ischemische preconditionering. Stimulatie van A1-adenosinereceptoren triggert inderdaad een complexe route, waaronder de epsilon-isovorm van proteïnekinase C, de ATP-afhankelijke kaliumkanalen, de mitochondriale permeabiliteitstransitieporiën en andere, zoals een paradoxale beschermende afgifte van zuurstofradicalen die cellen uiteindelijk resistenter maken tot ischemie. Bij mensen zijn voorbeelden van preconditionering de angina pectoris vóór het infarct en het "opwarmingsfenomeen" angina pectoris. Preconditionering kan experimenteel worden gereproduceerd door herhaalde ballonopblazingen in de kransslagader met als belangrijkste gevolgen minder pijn op de borst en ST-segmentelevatie. Farmacologische voorbereiding kan worden geïnduceerd door intraveneuze of intracoronaire toediening van adenosine of A1-agonisten van adenosine. In een recent onderzoek bij konijnen namen auteurs een anti-infarcteffect waar van clopidogrel en cangrelor (de intraveneuze analoog van ticagrelor) en dat dit niet het resultaat was van blokkade van de bloedplaatjesaggregatie, maar veeleer van activering van de signaaltransductieroute van pre- en postconditionering, waarbij de reperfusieschade salvage kinases (RISK) betrokken zijn, waaronder Akt en ERK, evenals adenosine A2B-receptoren, mitochondriale KATP-kanalen en redox-signaleringi. Dit cardioprotectieve effect van cangrelor werd bevestigd in een primatenmodel.

Verbetering van coronaire microvasculaire disfunctie. Er is aangetoond dat coronaire microvasculaire disfunctie de prognose van patiënten met acute coronaire syndromen beïnvloedt: Furber et al beschreven dat Doppler-stroomsnelheidsparameters in de infarctgerelateerde slagader van prognostische waarde zijn voor cardiale gebeurtenissen op de lange termijn. Bovendien, Takahashi et al. ontdekte dat een verminderde coronaire stroomreservesnelheid (CFVR) in de infarctgerelateerde slagader significant verband houdt met verhoogde cardiale incidenten bij langdurige follow-up. Bovendien is aangetoond dat de microvasculaire functie veranderd is, zelfs in niet-ischemische regio's op afstand van het geïnfarceerde myocardweefsel en van de Hoef et al. hebben onlangs aangetoond dat microvasculaire disfunctie die wordt vastgesteld in het referentievat na percutane coronaire interventie geassocieerd is met een significant verhoogde cardiale mortaliteit op de lange termijn.

Microvasculaire disfunctie zal waarschijnlijk ook optreden bij niet-ST-elevatie acuut coronair syndroom (NSTEMI): Marzilli et al. ontdekte dat bij patiënten met onstabiele angina pectoris episodes van voorbijgaande myocardischemie in rust gepaard gaan met een sterke toename van de coronaire microvasculaire weerstand en dat deze toename wordt voorkomen door de toediening van plaatjesaggregatieremmers.

Ten slotte kan microvasculaire disfunctie ook optreden na succesvolle coronaire angioplastiek: er is aangetoond dat de coronaire stroomreserve is aangetast in het vaatbed dat door de behandelde slagader wordt ingesloten en het duurt tot drie maanden voordat deze microvasculaire disfunctie is verdwenen.

Activering van cellulaire preconditionering. Van menselijke beenmerg afgeleide stam (hBMDSC) is aangetoond dat het een opmerkelijk therapeutisch potentieel heeft in vitro en in vivo. Het mechanisme van de therapeutische voordelen moet veelzijdig zijn, omvat verbeterde expressie en afgifte van trofische/groeifactoren die zorgen voor autocriene en paracriene modulatie en bescherming van het volwassen menselijke myocardium en stimulatie van de endogene regeneratieve reacties. Wanneer deze klasse cellen echter wordt blootgesteld aan een ischemische omgeving, worden verminderde overlevingspercentages en verminderde angiogene capaciteit onthuld. Blootstelling aan subletale hypoxie kan de intracellulaire signaalroutes die betrokken zijn bij regeneratieve processen aantasten en biedt mogelijk geen bron van verschillende trofische agentia en groeifactoren die een belangrijke rol kunnen spelen bij celoverleving, angiogenese en differentiatie van hBMDSC. Onlangs werd in een diermodel van een myocardinfarct aangetoond dat P2Y12-blokker cangrelor een krachtige cardioprotectieve modulator is door mobilisatie van voorlopercellen en beschermende signalering op myocyten en gladde spiercellen in plaats van enig effect op de bloedplaatjesaggregatie.

STUDIEPLAN EN METHODOLOGIE Hypothese

Het doel van deze studie is om de pleiotrope effecten van ticagrelor te beoordelen die mogelijke mechanismen zouden kunnen vertegenwoordigen voor de gunstige effecten ervan op cardiovasculaire mortaliteit. We zullen drie verschillende hypothesen testen:

1. Ticagrelor kan de ischemische preconditionering verhogen in vergelijking met clopidogrel bij patiënten met een stabiele kransslagaderaandoening, die meervatskransslagaderaandoening vertonen en een gefaseerde PCI ondergaan.
2. Ticagrelor kan de microvasculaire perfusie in het myocard verbeteren bij patiënten met meervatskransslagaderziekte die gefaseerde PCI ondergaan.
3. Ticagrelor kan positieve effecten hebben die de paracriene modulatie, migratie, homing en overleving van hBMDSC versterken, met een mogelijke invloed op de microvasculaire disfunctie en op de beschermende respons op ischemie (cellulaire preconditionering).

Onderzoeksopzet: De studie is een prospectieve, gerandomiseerde, open-label, geblindeerde eindpuntstudie waarin patiënten zullen worden opgenomen met stabiele coronaire hartziekte in meerdere vaten die ischemiegerelateerde PCI ondergaan (geëvalueerd door middel van een stresstest en/of FFR tijdens coronaire katheterisatie). en vereist gefaseerde PCI. Patiënten die een acuut coronair syndroom ervaren bij coronaire hartziekte in meerdere vaten en die de revascularisatie in het niet-veroorzakende vat moeten voltooien, kunnen na een maand na de PCI van het veroorzakervat als gestabiliseerd worden beschouwd en kunnen daarom worden ingeschreven. Na de procedure moeten de patiënten worden behandeld volgens de lokale routines. Randomisatie zal worden geblokkeerd binnen elke onderzoekslocatie, om een ​​gelijkmatige verdeling te krijgen van patiënten die zijn gerandomiseerd naar een van de geneesmiddelen binnen elk rekruteringscentrum.

De rekrutering voor de huidige studie zal worden voorgesteld aan 66 opeenvolgende patiënten en zal ter goedkeuring worden voorgelegd aan de lokale ethische commissie en de nationale regelgevende instantie (AIFA) en zal worden uitgevoerd volgens de Italiaanse regelgevende regels.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens het protocol en in strikte overeenstemming met ICH GCP, de Verklaring van Helsinki en alle toepasselijke wettelijke vereisten. Voor aanvang van het onderzoek zullen het onderzoeksprotocol, de onderzoekersbrochure en andere toepasselijke documenten worden voorgelegd aan onafhankelijke ethische commissies (EC) en verantwoordelijke nationale en lokale autoriteiten, zoals vereist door de regelgeving van elk deelnemend land. De studie kan pas starten na gunstig advies van de EC van het Coördinatiecentrum. Het coördinatiecentrum zal de onderzoekers schriftelijk informeren dat aan alle ethische en wettelijke vereisten is voldaan voordat de eerste patiënt in het onderzoek wordt opgenomen. Na acceptatie van het protocol behoeven substantiële wijzigingen van dit protocol de goedkeuring van het Coördinatiecentrum. Na het einde van het onderzoek zal een definitief onderzoeksrapport worden opgesteld en verspreid onder regelgevende instanties en EC's zoals vereist door de toepasselijke regelgeving. Voordat een patiënt aan het onderzoek kan deelnemen, moet de geïnformeerde toestemming van de patiënt worden verkregen volgens GCP en de wettelijke vereisten van het betreffende land. Patiënteninformatieblad en toestemmingsformulier moeten zijn beoordeeld en goedgekeurd door de verantwoordelijke EC. De onderzoeker of een bevoegde aangewezen persoon zal de aard, het doel, de reikwijdte en het verloop van het onderzoek toelichten, inclusief informatie over de onderzoekstherapie, mogelijke voordelen en risico's voor de patiënt. Naast de mondelinge voorlichting krijgt de patiënt een schriftelijk patiënteninformatieblad met alle relevante informatie. Er wordt voldoende tijd voorzien om eventuele vragen te bespreken. Pas nadat dit proces is voltooid, kan toestemming voor deelname worden gegeven. Toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan een studiespecifieke procedure en met voldoende tijd voor een studiegerelateerde interventie volgens lokale vereisten. Het toestemmingsformulier moet persoonlijk worden ondertekend en gedateerd door de persoon die toestemming geeft en door de onderzoeker of aangewezen persoon die het proces van geïnformeerde toestemming met de patiënt leidt. Het toestemmingsformulier moet door de onderzoeker worden bewaard als onderdeel van de onderzoeksdossiers. Daarnaast ontvangt de patiënt een kopie van het patiënteninformatieblad en een kopie van zijn ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier. Bevestiging dat toestemming is verkregen, wordt ook gedocumenteerd in de medische dossiers en op het eCRF. Als er een protocolwijziging wordt aangebracht, moet het patiënteninformatieblad mogelijk worden herzien om de wijziging(en) van het protocol weer te geven. Nadat de EC het herziene informatieblad en het toestemmingsformulier heeft goedgekeurd, is het de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om alle actieve patiënten die door de wijziging zijn getroffen, te informeren en om hun schriftelijke toestemming voor voortzetting van het onderzoek te ontvangen.

Alle patiënten moeten tijdens het onderzoek op de onderzoekslocatie identificeerbaar zijn. De onderzoeker houdt een persoonlijke lijst bij met patiëntnummers en patiëntnamen voor afstemming van gegevens.

Primair eindpunt: 1) vergelijking van ticagrelor en clopidogrel op delta (verschil) ST-segmentelevatie door intracoronair ECG tijdens tweestaps sequentiële coronaire balloninflatie in het vat van de boosdoener;

Secundaire eindpunten: 1) vergelijking van ticagrelor en clopidogrel op CFR, IMR en FFR gemeten in het vat van de boosdoener en het referentievat aan het einde van de PCI. 2) anginascore tijdens het opblazen van de coronaire ballon.

Statistische analyse en powerberekening: Steekproefgrootte: uitgaande van een absoluut verschil (delta) van 4 mm in de verandering van ST-segmentverschuiving van de eerste naar de tweede balloninflatie tussen de 2 groepen, hebben we berekend dat er 30 patiënten per groep nodig zullen zijn een vermogen van 80% hebben om een ​​statistisch significant verschil tussen groepen te detecteren bij p < 0,05. De standaarddeviatie (SD) van het primaire eindpunt is naar verwachting ~ 5,4 mm in elke behandelingsgroep. Er zullen in totaal 66 patiënten worden ingeschreven, rekening houdend met een totale uitval van 10%.

De belangrijkste analyse die moet worden gemaakt, is een vergelijking van het primaire en secundaire eindpunt (continue variabelen) tussen de twee groepen van elk 30 patiënten, die zullen worden geëvalueerd met variantieanalyse (ANOVA). Het co-primaire veiligheidseindpunt, dat een frequentiewaarde is, zal worden geanalyseerd met behulp van de Fisher-test.