관상동맥질환 환자의 티카그렐러와 사전 조절 (TAPER-S)

티카그렐러는 급성관상동맥증후군 환자의 죽상혈전증 예방에 사용되는 가역적 결합 직접 작용 경구용 P2Y12 길항제다. 그것은 thienopyridines에 속하지 않습니다. 이것은 "최초" 사이클로펜틸-트리아졸로-피리미딘을 나타내는 카르보사이클릭 뉴클레오사이드입니다.

2개의 2상 연구에서 호흡곤란이 티카그렐러의 부작용으로 용량 의존적으로 발생하는 것으로 나타났습니다. PLATO 연구에서는 클로피도그렐로 치료받은 환자에 비해 티카그렐로로 치료받은 환자에서 호흡곤란이 6% 절대적으로 초과했습니다. ONSET/OFFSET 연구에서 호흡곤란은 안정형 관상동맥질환 환자에서 클로피도그렐 및 위약과 비교하여 티카그렐러 요법과 더 일반적으로 관련이 있었지만(각각 38.6%, 9.3% 및 8.3%), 이 연구에서는 어떤 것과도 관련되지 않았습니다. 심장 또는 폐 기능의 불리한 변화. 이 결과는 급성관상동맥증후군 환자에서도 확인됐다.

티카그렐러가 적혈구에 의한 ENT-1의 억제를 통해 아데노신 재흡수를 차단하고 아데노신 정맥 주입이 기관지 수축이 없는 상태에서 일시적인 호흡곤란을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있지만, 이 부작용의 기전은 거의 알려지지 않았습니다. 티카그렐러에 의해 잠재적으로 아데노신 수치를 증가시키는 또 다른 메커니즘은 적혈구에서 아데노신 삼인산(ATP) 방출로 구성됩니다. 더욱이, 티카그렐로와 아데노신 분자 사이의 비교는 이들의 유사성을 암시합니다. 아데노신은 4개의 G 단백질 결합 아데노신 수용체(A1, A2A, A2B 및 A3)를 활성화하여 조직 기능을 조절하는 잘 알려진 주요 내인성 분자입니다. 아데노신은 대사 스트레스와 세포 손상에 대한 반응으로 세포외 공간에 축적됩니다. 아데노신의 상승은 허혈, 저산소증, 염증 및 외상에서 발견됩니다. 아데노신은 항염증, 심장보호, 뇌보호, 항경화, 항섬유화 특성뿐만 아니라 혈소판 억제 및 혈관 확장에 의해 세포 보호제로 작용합니다.

티카그렐러에 의해 유도된 만성 아데노신 과부하는 P2Y12 수용체 차단을 통한 혈소판 활동 억제 효과 외에도 PLATO에서 관찰된 혈관 결과 이점에 기여할 수 있다는 가설이 세워졌습니다. 아주 최근에 티카그렐러는 아데노신 유도 관상동맥 혈류 속도(CBFV)에 대한 용량-반응 곡선을 왼쪽으로 이동시키고 비ST분절 상승 급성 관상동맥 경피적 관상동맥중재술을 받고 티카그렐러 유지용량을 투여받은 증후군 환자는 아데노신 농도 증가에 반응하여 프라수그렐 유지용량을 투여받은 환자에 비해 관상혈류 속도가 더 크게 증가한다. 이러한 효과는 티카그렐러의 또 다른 다발성 효과로 알려진 아데노신 재흡수 차단과도 호환됩니다. 강화된 티카그렐로 관련 아데노신 생체 이용률은 세 가지 상호 관련된 메커니즘을 통해 유익한 효과를 가질 수 있습니다.

전제조건의 활성화: 5분 정도의 짧은 허혈 에피소드와 재관류로 구성된 허혈 전제조건은 괴사의 양을 현저하게 줄임으로써 후속 장기 관상 동맥 폐색으로부터 심장을 보호하는 것으로 나타났습니다. 아데노신은 허혈성 전제 조건을 유발하는 데 중요한 역할을 합니다. 실제로, A1 아데노신 수용체의 자극은 단백질 키나아제 C의 엡실론 이소형, ATP 의존성 칼륨 채널, 미토콘드리아 투과성 전이 공극을 포함한 복잡한 경로를 유발합니다. 허혈에. 인간의 경우 사전 조건화의 예는 경색 전 협심증과 협심증 "워밍업 현상"입니다. 관상동맥의 반복적인 풍선 팽창에 의해 가슴 통증과 ST 분절 상승이 감소하는 주요 결과를 가져오는 사전 조건화를 실험적으로 재현할 수 있습니다. 약리학적 전처리는 아데노신 또는 아데노신의 A1 작용제의 정맥내 또는 관상동맥내 투여에 의해 유도될 수 있다. 토끼를 대상으로 한 최근 연구에서 저자들은 클로피도그렐과 칸그렐로(티카그렐로의 정맥 내 유사체)의 항경색 효과를 관찰했으며 이는 혈소판 응집 차단의 결과가 아니라 전-경색 및 Akt 및 ERK뿐만 아니라 아데노신 A2B 수용체, 미토콘드리아 KATP 채널 및 산화환원 신호를 포함하는 재관류 손상 회수 키나아제(RISK)를 포함하는 후조건화. 이러한 cangrelor의 심장 보호 효과는 영장류 모델에서 확인되었습니다.

관상동맥 미세혈관 기능장애 개선 관상 미세혈관 기능장애는 급성 관상동맥 증후군 환자의 예후에 영향을 미치는 것으로 입증되었습니다. Furber 등은 경색 관련 동맥의 도플러 유속 매개변수가 장기 심장 사건에 대한 예후 가치가 있다고 설명했습니다. 또한 Takahashi et al. 경색 관련 동맥에서 손상된 관상 동맥 흐름 예비 속도(CFVR)가 장기간 추적 조사에서 증가된 심장 사건 비율과 유의하게 연관되어 있음을 발견했습니다. 또한, 미세혈관 기능은 경색된 심근 조직으로부터 멀리 떨어져 있는 비허혈성 영역에서도 변경되는 것으로 입증되었으며 van de Hoef et al. 최근에 경피적 관상동맥 중재술 후 기준 혈관에서 결정된 미세혈관 기능 장애가 상당히 증가된 장기 심장 사망률과 관련이 있음을 보여주었습니다.

미세혈관 기능장애는 비ST 상승 급성 관상동맥 증후군(NSTEMI)에서도 발생할 가능성이 높습니다: Marzilli et al. 불안정형 협심증 환자에서 일시적인 심근 허혈의 에피소드는 관상 미세 혈관 저항의 급격한 증가와 관련이 있으며 이러한 증가는 항 혈소판제 투여로 예방된다는 사실을 발견했습니다.

마지막으로, 미세혈관 기능장애는 성공적인 관상동맥 성형술 이후에도 발생할 수 있습니다. 관상동맥 혈류 예비는 치료된 동맥이 맞닿은 혈관층에서 손상된 것으로 나타났으며 이 미세혈관 기능장애가 해결되려면 최대 3개월이 필요합니다.

세포 전처리의 활성화. 인간 골수 유래 줄기(hBMDSC)는 시험관 내 및 생체 내에서 현저한 치료 잠재력을 갖는 것으로 나타났습니다. 치료적 이점의 메커니즘은 다면적이어야 하며, 자가분비 및 주변분비 조절을 제공하고 성인 인간 심근을 보호하고 내인성 재생 반응을 자극하는 영양/성장 인자의 향상된 발현 및 방출을 포함해야 합니다. 그러나 이러한 종류의 세포가 허혈성 환경에 노출되면 생존율이 감소하고 혈관 신생 능력이 손상되는 것으로 나타났습니다. 치명적인 저산소증에 노출되면 재생 과정과 관련된 세포내 신호 전달 경로가 손상될 수 있으며 세포 생존, 혈관 신생 및 hBMDSC의 분화에 중요한 역할을 할 수 있는 여러 영양 인자 및 성장 인자의 자원을 제공하지 못할 수 있습니다. 최근 심근경색 동물 모델에서 P2Y12 차단제 cangrelor는 혈소판 응집에 대한 영향보다는 전구 세포의 동원 및 근세포 및 평활근 세포에 대한 보호 신호 전달을 통해 강력한 심장 보호 조절제인 것으로 나타났습니다.

연구 설계 및 방법론 가설

이 연구의 목적은 심혈관 사망률에 대한 유익한 효과에 대한 가능한 메커니즘을 나타낼 수 있는 티카그렐러의 다발성 효과를 평가하는 것입니다. 세 가지 다른 가설을 테스트합니다.

1. 티카그렐러는 다혈관 관상동맥질환을 보이고 단계적 PCI를 받는 안정형 관상동맥질환 환자에서 클로피도그렐에 비해 허혈성 전조증상을 증가시킬 수 있다.
2. 티카그렐러는 단계적 PCI를 받는 다혈관 관상동맥질환 환자의 심근에서 미세혈관 관류를 개선할 수 있다.
3. Ticagrelor는 미세혈관 기능 장애 및 허혈에 대한 보호 반응(세포 전조건화)에 잠재적인 영향을 미치면서 hBMDSC의 측분비 조절, 이동, 귀소 및 생존을 향상시키는 긍정적인 효과를 발휘할 수 있습니다.

연구 설계: 이 연구는 허혈 관련 PCI(관상동맥 카테터 삽입 중 스트레스 테스트 및/또는 FFR로 평가됨)를 겪고 있는 다혈관, 안정 관상동맥 질환 환자를 등록할 전향적, 무작위, 공개, 맹검 종점 시험입니다. 단계별 PCI가 필요합니다. 다혈관관상동맥질환에서 급성관상동맥증후군을 경험하고 비원인 혈관에서 재관류술을 완료해야 하는 환자는 원인혈관 PCI에서 1개월 후에 안정화된 것으로 간주되어 등록될 수 있습니다. 시술 후 환자는 현지 일상에 따라 치료를 받아야 합니다. 무작위 배정은 각 모집 센터 내에서 어느 한 약물에 무작위 배정된 환자의 균등한 균형을 얻기 위해 각 연구 사이트 내에서 차단됩니다.

본 연구에 대한 모집은 66명의 연속 환자에게 제안될 것이며 지역 윤리 위원회 및 국가 규제 당국(AIFA)의 승인을 위해 제출될 것이며 이탈리아 규제 규칙에 따라 수행될 것입니다.

연구는 프로토콜에 따라 ICH GCP, 헬싱키 선언 및 모든 적용 가능한 규제 요건을 엄격히 준수하여 수행됩니다. 연구가 시작되기 전에 각 참여 국가의 규정에 따라 연구 프로토콜, 조사자 브로셔 및 기타 적용 가능한 문서가 독립적인 윤리 위원회(EC)와 책임 있는 국가 및 지방 당국에 제출됩니다. 연구는 조정 센터의 EC의 호의적인 의견 이후에만 시작할 수 있습니다. 조정 센터는 첫 번째 환자가 연구에 등록되기 전에 모든 윤리적 및 법적 요구 사항이 충족되었음을 서면으로 조사관에게 알릴 것입니다. 의정서가 승인된 후 이 의정서에 대한 실질적인 수정은 조정 센터의 승인이 필요합니다. 연구 종료 후 최종 연구 보고서가 준비되어 적용 가능한 규정에 따라 규제 당국과 EC에 배포됩니다. 환자가 연구에 참여하기 전에 GCP 및 해당 국가의 법적 요구 사항에 따라 환자의 정보에 입각한 동의를 얻어야 합니다. 환자 정보 시트 및 동의서는 담당 EC의 검토 및 승인을 받아야 합니다. 시험자 또는 승인된 담당자는 시험 요법, 환자에 대한 잠재적 이점 및 위험에 대한 정보를 포함하여 연구의 성격, 목적, 범위 및 과정을 설명합니다. 구두 정보 외에도 환자는 모든 관련 정보가 포함된 서면 환자 정보 시트를 받게 됩니다. 제기된 질문에 대해 논의할 충분한 시간이 주어집니다. 이 과정을 거쳐야 참여 동의가 가능합니다. 동의는 연구 특정 절차 이전에 그리고 지역 요건에 따라 연구 관련 개입 이전에 충분한 시간을 두고 얻어야 합니다. 동의서는 동의를 제공하는 개인과 환자와 사전 동의 과정을 이끄는 조사자 또는 피지명인이 개인적으로 서명하고 날짜를 기입해야 합니다. 동의서는 조사자가 연구 기록의 일부로 보관해야 합니다. 또한 환자는 환자 정보 시트 사본과 서명 및 날짜가 기재된 동의서 사본을 받게 됩니다. 동의를 얻었다는 확인은 의료 기록과 eCRF에도 문서화됩니다. 프로토콜을 수정해야 하는 경우 환자 정보 시트를 수정하여 프로토콜 변경 사항을 반영해야 할 수 있습니다. EC가 수정된 정보 시트와 동의서를 승인한 후 변경 사항의 영향을 받는 모든 활성 환자에게 알리고 연구 지속에 대한 서면 동의를 받는 것은 시험자의 책임입니다.

모든 환자는 연구 기관에서 연구 내내 식별할 수 있어야 합니다. 조사자는 데이터 조정을 위해 환자 번호와 환자 이름의 개인 목록을 유지합니다.

1차 종점: 1) 범인 혈관에서 2단계 순차적 관상 풍선 팽창 동안 관동맥 내 ECG에 의한 델타(차이) ST 분절 상승에 대한 티카그렐러와 클로피도그렐의 비교;

2차 종점: 1) PCI 끝에서 범혈관 및 참조 혈관에서 측정된 CFR, IMR 및 FFR에 대한 티카그렐로 및 클로피도그렐의 비교. 2) 관상동맥 풍선 팽창 동안 협심증 점수.

통계 분석 및 검정력 계산: 샘플 크기: 두 그룹 사이의 첫 번째 풍선 팽창에서 두 번째 풍선 팽창으로 ST 세그먼트 이동의 변화에서 4mm의 절대 차이(델타)를 가정하여 그룹당 30명의 환자가 필요하다고 계산했습니다. p < 0.05에서 그룹 간의 통계적으로 유의미한 차이를 감지할 수 있는 80%의 검정력을 갖습니다. 1차 종점의 표준편차(SD)는 각 치료군에서 ~5.4 mm로 예상됩니다. 총 탈락률 10%를 고려하여 총 66명의 환자가 등록됩니다.

주요 분석은 분산 분석(ANOVA)으로 평가될 각각 30명의 환자로 구성된 두 그룹 간의 1차 및 2차 종점(연속 변수)을 비교하는 것입니다. 빈도 값인 공동 1차 안전 종점은 Fisher 테스트를 사용하여 분석됩니다.