Ticagrelor e precondizionamento in pazienti con malattia coronarica (TAPER-S)

Ticagrelor è un antagonista P2Y12 orale ad azione diretta, legante in modo reversibile, utilizzato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con sindrome coronarica acuta. Non appartiene alle tienopiridine; è un nucleoside carbociclico, che rappresenta un ciclopentil-triazolo-pirimidina "primo della classe".

In 2 studi di fase II, è stato osservato che la dispnea si verificava come effetto collaterale del ticagrelor in modo dose-dipendente; e nello studio PLATO, c'era un eccesso assoluto di dispnea del 6% nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel. Nello studio ONSET/OFFSET la dispnea è stata più comunemente associata alla terapia con ticagrelor rispetto a clopidogrel e placebo nei pazienti con malattia coronarica stabile (rispettivamente 38,6%, 9,3% e 8,3%), ma in questo studio non è stata associata ad alcuna alterazione avversa della funzione cardiaca o polmonare. Questo risultato è stato confermato nei pazienti con sindrome coronarica acuta.

I meccanismi di questo effetto collaterale sono in gran parte sconosciuti, sebbene i primi dati indichino che il ticagrelor blocca la ricaptazione dell'adenosina attraverso l'inibizione dell'ENT-1 da parte dei globuli rossi, ed è noto che l'infusione endovenosa di adenosina può causare dispnea transitoria in assenza di broncocostrizione. Un altro meccanismo che potenzialmente aumenta i livelli di adenosina da parte del ticagrelor consiste nel rilascio di adenosina trifosfato (ATP) dai globuli rossi. Inoltre, il confronto tra le molecole di ticagrelor e adenosina suggerisce la loro somiglianza; L'adenosina è una nota molecola endogena chiave che regola le funzioni dei tessuti attivando 4 recettori dell'adenosina accoppiati a proteine ​​G: A1, A2A, A2B e A3. L'adenosina si accumula nello spazio extracellulare in risposta allo stress metabolico e al danno cellulare; e aumenti di adenosina si riscontrano in ischemia, ipossia, infiammazione e trauma. L'adenosina agisce come citoprotettore per le sue proprietà antinfiammatorie, cardioprotettive, cerebroprotettive, antisclerotiche e antifibrotiche, nonché per l'inibizione piastrinica e la vasodilatazione.

È stato ipotizzato che il sovraccarico cronico di adenosina indotto da ticagrelor possa contribuire al beneficio dell'esito vascolare osservato nello studio PLATO, oltre al suo effetto inibitorio sull'attività piastrinica attraverso il blocco del recettore P2Y12. Molto recentemente, è stato dimostrato che ticagrelor aumenta le risposte fisiologiche indotte dall'adenosina in soggetti sani umani spostando la curva dose-risposta per la velocità del flusso sanguigno coronarico indotto dall'adenosina (CBFV) a sinistra e, in pazienti con elevazione coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST pazienti con sindrome coronarica trattati con intervento coronarico percutaneo e che ricevono una dose di mantenimento di ticagrelor, la velocità del flusso sanguigno coronarico aumenta in misura maggiore rispetto ai pazienti trattati con una dose di mantenimento di prasugrel in risposta all'aumento delle concentrazioni di adenosina. Questi effetti sono anche compatibili con il blocco della ricaptazione dell'adenosina, un altro dei presunti effetti pleiotropici del ticagrelor. La maggiore biodisponibilità di adenosina correlata al ticagrelor può avere effetti benefici attraverso tre meccanismi correlati.

Attivazione del precondizionamento: è stato dimostrato che il precondizionamento ischemico, consistente in episodi di ischemia della durata di soli 5 minuti, seguiti da riperfusione, protegge il cuore da una successiva occlusione più lunga dell'arteria coronaria riducendo notevolmente la quantità di necrosi. L'adenosina svolge un ruolo chiave nell'innescare il precondizionamento ischemico. In effetti, la stimolazione dei recettori dell'adenosina A1 innesca un percorso complesso che include l'isoforma epsilon della protein chinasi C, i canali del potassio dipendenti dall'ATP, i pori di transizione della permeabilità mitocondriale e altri, come un paradossale rilascio protettivo di radicali dell'ossigeno che alla fine rendono le cellule più resistenti all'ischemia. Negli esseri umani, esempi di precondizionamento sono l'angina preinfartuale e il "fenomeno di riscaldamento" dell'angina. Il precondizionamento può essere riprodotto sperimentalmente mediante ripetute insufflazioni del palloncino nell'arteria coronaria che hanno come principali conseguenze una riduzione del dolore toracico e del sopraslivellamento del tratto ST. Il precondizionamento farmacologico può essere indotto dalla somministrazione endovenosa o intracoronarica di adenosina o di agonisti A1 dell'adenosina. In un recente studio sui conigli gli autori hanno osservato un effetto anti-infartuale di clopidogrel e cangrelor (l'analogo endovenoso di ticagrelor) e che non era il risultato del blocco dell'aggregazione piastrinica, ma piuttosto dell'attivazione della via di trasduzione del segnale di pre- e postcondizionamento, che coinvolge le chinasi di salvataggio del danno da riperfusione (RISK) tra cui Akt ed ERK, nonché i recettori A2B dell'adenosina, i canali KATP mitocondriali e la segnalazione redoxi. Questo effetto cardioprotettivo di cangrelor è stato confermato in un modello di primate.

Miglioramento della disfunzione microvascolare coronarica. È stato dimostrato che la disfunzione microvascolare coronarica influenza la prognosi dei pazienti con sindromi coronariche acute: Furber et al. hanno descritto che i parametri della velocità del flusso Doppler nell'arteria correlata all'infarto hanno un valore prognostico per eventi cardiaci a lungo termine. Inoltre, Takahashi et al. hanno scoperto che una ridotta velocità di riserva del flusso coronarico (CFVR) nell'arteria correlata all'infarto è significativamente associata a un aumento dei tassi di eventi cardiaci al follow-up a lungo termine. Inoltre, è stato dimostrato che la funzione microvascolare è alterata anche in regioni non ischemiche a distanza dal tessuto miocardico infartuato e van de Hoef et al. hanno recentemente dimostrato che la disfunzione microvascolare determinata nel vaso di riferimento dopo intervento coronarico percutaneo è associata a un aumento significativo della mortalità cardiaca a lungo termine.

È probabile che la disfunzione microvascolare si verifichi anche nel contesto di sindromi coronariche acute senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI): Marzilli et al. hanno scoperto che nei pazienti con angina instabile, episodi di ischemia miocardica transitoria a riposo sono associati a un forte aumento della resistenza microvascolare coronarica e che questo aumento è prevenuto dalla somministrazione di farmaci antipiastrinici.

Infine, la disfunzione microvascolare può verificarsi anche a seguito di un'angioplastica coronarica riuscita: è stato dimostrato che la riserva di flusso coronarico è compromessa nel letto vascolare sotteso dall'arteria trattata e richiede fino a tre mesi per la risoluzione di questa disfunzione microvascolare.

Attivazione del precondizionamento cellulare. Le staminali derivate dal midollo osseo umano (hBMDSC) hanno dimostrato di avere un notevole potenziale terapeutico in vitro e in vivo. Il meccanismo dei benefici terapeutici deve essere multiforme, implica una maggiore espressione e rilascio di fattori trofici/di crescita che forniscono modulazione e protezione autocrina e paracrina sul miocardio umano adulto e stimolazione delle risposte rigenerative endogene. Tuttavia, quando questa classe di cellule è esposta in un ambiente ischemico, ha rivelato tassi di sopravvivenza ridotti e ridotta capacità angiogenica. L'esposizione all'ipossia subletale potrebbe compromettere le vie di segnalazione intracellulare coinvolte nei processi rigenerativi e potrebbe non fornire una risorsa di diversi agenti trofici e fattori di crescita che potrebbero svolgere un ruolo importante nella sopravvivenza cellulare, nell'angiogenesi e nella differenziazione di hBMDSC. Recentemente, nel modello animale di infarto miocardico, il bloccante P2Y12 cangrelor ha dimostrato di essere un potente modulatore cardioprotettivo attraverso la mobilizzazione delle cellule progenitrici e la segnalazione protettiva sui miociti e sulle cellule muscolari lisce piuttosto che qualsiasi effetto sull'aggregazione piastrinica.

DISEGNO E METODOLOGIA DELLO STUDIO Ipotesi

Lo scopo di questo studio è valutare gli effetti pleiotropici del ticagrelor che potrebbero rappresentare possibili meccanismi per i suoi effetti benefici sulla mortalità cardiovascolare. Verificheremo tre diverse ipotesi:

1. Ticagrelor può aumentare il precondizionamento ischemico rispetto a clopidogrel nei pazienti con malattia coronarica stabile, che mostrano malattia coronarica multivasale e sottoposti a PCI in scena.
2. Ticagrelor può migliorare la perfusione microvascolare nel miocardio di pazienti con malattia coronarica multivasale sottoposti a PCI in scena.
3. Ticagrelor può esercitare effetti positivi migliorando la modulazione paracrina, la migrazione, l'homing e la sopravvivenza di hBMDSC, con un potenziale impatto sulla disfunzione microvascolare e sulla risposta protettiva all'ischemia (precondizionamento cellulare).

Disegno dello studio: lo studio è uno studio end-point prospettico, randomizzato, in aperto, in cieco che arruolerà pazienti con malattia coronarica stabile multivasale sottoposti a PCI correlata all'ischemia (valutata mediante stress test e/o FFR durante il cateterismo coronarico), e che richiedono PCI in scena. I pazienti che manifestano una sindrome coronarica acuta in malattia coronarica multivasale, e che necessitano di completare la rivascolarizzazione nel vaso non colpevole, possono essere considerati stabilizzati dopo un mese dal PCI del vaso colpevole, e quindi possono essere arruolati. Dopo la procedura i pazienti devono essere trattati secondo le procedure locali. La randomizzazione sarà bloccata all'interno di ciascun centro di studio, al fine di ottenere un equilibrio uniforme di pazienti randomizzati a entrambi i farmaci all'interno di ciascun centro di reclutamento.

Il reclutamento per il presente studio sarà proposto a 66 pazienti consecutivi e sarà sottoposto all'approvazione del comitato etico locale e dell'autorità regolatoria nazionale (AIFA) e sarà effettuato secondo le regole regolatorie italiane.

Lo studio sarà condotto secondo il protocollo e in stretta conformità con ICH GCP, la Dichiarazione di Helsinki e tutti i requisiti normativi applicabili. Prima dell'inizio dello studio, il protocollo dello studio, la brochure dello sperimentatore e altri documenti applicabili saranno presentati a comitati etici indipendenti (CE) e alle autorità nazionali e locali responsabili, come richiesto dalle normative di ciascun paese partecipante. Lo studio potrà iniziare solo dopo il parere favorevole del CE del Centro di coordinamento. Il Centro di coordinamento informerà gli investigatori per iscritto che tutti i requisiti etici e legali sono stati soddisfatti prima che il primo paziente venga arruolato nello studio. Dopo che il protocollo è stato accettato, modifiche sostanziali a questo protocollo richiedono l'approvazione da parte del Centro di coordinamento. Dopo la fine dello studio, un rapporto finale dello studio sarà preparato e distribuito alle autorità di regolamentazione e alle CE come richiesto dalle normative applicabili. Prima che un paziente possa partecipare allo studio, è necessario ottenere il consenso informato del paziente secondo le GCP e i requisiti legali del paese interessato. La scheda informativa del paziente e il modulo di consenso devono essere stati esaminati e approvati dalla CE responsabile. Lo sperimentatore o un designato autorizzato spiegherà la natura, lo scopo, l'ambito e il corso dello studio, comprese le informazioni sulla terapia sperimentale, i potenziali benefici e i rischi per il paziente. Oltre alle informazioni orali, il paziente riceverà una scheda informativa scritta contenente tutte le informazioni pertinenti. Sarà concesso un tempo sufficiente per discutere eventuali questioni sollevate. Solo dopo che questo processo sarà completato, potrà essere dato il consenso alla partecipazione. Il consenso deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio e con un tempo sufficiente prima di un intervento correlato allo studio secondo i requisiti locali. Il modulo di consenso deve essere firmato personalmente e datato dalla persona che dà il consenso e dallo sperimentatore o designato che ha condotto il processo di consenso informato con il paziente. Il modulo di consenso deve essere conservato dallo sperimentatore come parte della documentazione dello studio. Inoltre, il paziente riceverà una copia della scheda informativa del paziente e una copia del suo modulo di consenso firmato e datato. La conferma dell'ottenimento del consenso sarà documentata anche nella cartella clinica e nella eCRF. In caso di modifica del protocollo, potrebbe essere necessario rivedere la scheda informativa per il paziente per riflettere le modifiche del protocollo. Dopo che la CE ha approvato il foglio informativo e il modulo di consenso rivisti, è responsabilità dello sperimentatore informare tutti i pazienti attivi interessati dalla modifica e ricevere il loro consenso scritto per la prosecuzione dello studio.

Tutti i pazienti devono essere identificabili durante lo studio presso il sito dello studio. Lo sperimentatore manterrà un elenco personale di numeri di pazienti e nomi di pazienti per la riconciliazione dei dati.

Endpoint primario: 1) confronto di ticagrelor e clopidogrel sull'elevazione delta (differenza) del segmento ST mediante ECG intracoronarico durante il gonfiaggio sequenziale del palloncino coronarico in due fasi nel vaso colpevole;

Endpoint secondari: 1) confronto di ticagrelor e clopidogrel su CFR, IMR e FFR misurati nel vaso colpevole e nel vaso di riferimento alla fine del PCI. 2) punteggio anginoso durante il gonfiaggio del palloncino coronarico.

Analisi statistica e calcolo della potenza: Dimensione del campione: ipotizzando una differenza assoluta (delta) di 4 mm nella variazione dello spostamento del tratto ST dal primo al secondo gonfiaggio del palloncino tra i 2 gruppi, abbiamo calcolato che saranno necessari 30 pazienti per gruppo avere una potenza dell'80% per rilevare una differenza statisticamente significativa tra i gruppi a p <0,05. La deviazione standard (DS) dell'endpoint primario dovrebbe essere di ~ 5,4 mm in ciascun gruppo di trattamento. Verranno arruolati un totale di 66 pazienti considerando un tasso di abbandono totale del 10%.

L'analisi principale da effettuare è un confronto dell'endpoint primario e secondario (variabili continue) tra i due gruppi di 30 pazienti ciascuno, che saranno valutati con l'Analisi della varianza (ANOVA). L'endpoint co-primario di sicurezza, essendo un valore di frequenza, sarà analizzato utilizzando il test di Fisher.