Тикагрелор и прекондиционирование у пациентов с ишемической болезнью сердца (TAPER-S)

Тикагрелор представляет собой пероральный антагонист P2Y12 прямого действия с обратимым связыванием, используемый для профилактики атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом. Не относится к тиенопиридинам; это карбоциклический нуклеозид, представляющий собой «первый в своем классе» циклопентилтриазолопиримидин.

В 2 исследованиях фазы II отмечалось, что одышка возникает как побочный эффект тикагрелора в зависимости от дозы; а в исследовании PLATO у пациентов, получавших тикагрелор, наблюдалось абсолютное превышение одышки на 6% по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел. В исследовании ONSET/OFFSET одышка чаще ассоциировалась с терапией тикагрелором по сравнению с клопидогрелом и плацебо у пациентов со стабильной ИБС (38,6%, 9,3% и 8,3% соответственно), но не была связана в этом исследовании с какими-либо неблагоприятное изменение сердечной или легочной функции. Этот результат был подтвержден у пациентов с острым коронарным синдромом.

Механизмы этого побочного эффекта в значительной степени неизвестны, хотя ранние данные указывают на то, что тикагрелор блокирует обратный захват аденозина посредством ингибирования ENT-1 эритроцитами, и известно, что внутривенная инфузия аденозина может вызывать преходящую одышку при отсутствии бронхоконстрикции. Другой механизм потенциального повышения уровня аденозина под действием тикагрелора заключается в высвобождении аденозинтрифосфата (АТФ) из эритроцитов. Более того, сравнение молекул тикагрелора и аденозина свидетельствует об их сходстве; Аденозин является хорошо известной ключевой эндогенной молекулой, которая регулирует функции тканей путем активации 4 аденозиновых рецепторов, связанных с G-белком: A1, A2A, A2B и A3. Аденозин накапливается во внеклеточном пространстве в ответ на метаболический стресс и повреждение клеток; а повышение уровня аденозина обнаруживается при ишемии, гипоксии, воспалении и травме. Аденозин действует как цитопротектор благодаря своим противовоспалительным, кардиопротекторным, церебропротекторным, антисклеротическим и антифибротическим свойствам, а также ингибированию тромбоцитов и вазодилатации.

Было высказано предположение, что хроническая перегрузка аденозином, вызванная тикагрелором, может способствовать положительному исходу со стороны сосудов, наблюдаемому в PLATO, в дополнение к его ингибирующему действию на активность тромбоцитов посредством блокады рецепторов P2Y12. Совсем недавно было показано, что тикагрелор усиливает аденозин-индуцированные физиологические реакции у здоровых людей за счет смещения кривой доза-реакция для аденозин-индуцированной скорости коронарного кровотока (CBFV) влево, а при остром коронарном коронарном синдроме без подъема сегмента ST. У пациентов с синдромом, прошедших чрескожное коронарное вмешательство и получающих поддерживающую дозу тикагрелора, скорость коронарного кровотока увеличивается в большей степени по сравнению с пациентами, получающими поддерживающую дозу прасугрела в ответ на повышение концентрации аденозина. Эти эффекты также совместимы с блокадой обратного захвата аденозина, еще одним из предполагаемых плейотропных эффектов тикагрелора. Повышенная биодоступность аденозина, связанная с тикагрелором, может иметь положительный эффект посредством трех взаимосвязанных механизмов.

Активация прекондиционирования: было показано, что ишемическое прекондиционирование, заключающееся в эпизодах ишемии продолжительностью не более 5 минут с последующей реперфузией, защищает сердце от последующей более длительной окклюзии коронарной артерии за счет заметного уменьшения степени некроза. Аденозин играет ключевую роль в запуске ишемического прекондиционирования. Действительно, стимуляция аденозиновых рецепторов А1 запускает сложный механизм, включающий эпсилон-изоформу протеинкиназы С, АТФ-зависимые калиевые каналы, переходные поры митохондриальной проницаемости, а также другие, такие как парадоксальное защитное высвобождение кислородных радикалов, что в конечном итоге делает клетки более устойчивыми. к ишемии. У людей примерами прекондиционирования являются прединфарктная стенокардия и стенокардия «феномен разогрева». Прекондиционирование можно воспроизвести экспериментально путем повторяющихся надуваний баллона в коронарной артерии, которые имеют в качестве основных последствий меньшую боль в груди и подъем сегмента ST. Фармакологическое прекондиционирование может быть вызвано внутривенным или интракоронарным введением аденозина или А1-агонистов аденозина. В недавнем исследовании на кроликах авторы наблюдали антиинфарктный эффект клопидогрела и кангрелора (внутривенный аналог тикагрелора) и что он был результатом не блокады агрегации тромбоцитов, а скорее активации пути передачи сигнала пре- и посткондиционирование, включающее киназы спасения от реперфузионного повреждения (RISK), включая Akt и ERK, а также аденозиновые рецепторы A2B, митохондриальные КАТФ-каналы и окислительно-восстановительные сигнальные пути. Этот кардиозащитный эффект кангрелора был подтвержден на модели приматов.

Улучшение коронарной микрососудистой дисфункции. Было показано, что дисфункция микрососудов коронарных артерий влияет на прогноз пациентов с острыми коронарными синдромами: Furber и соавторы описали, что параметры скорости допплеровского кровотока в артерии, связанной с инфарктом, имеют прогностическое значение для долгосрочных сердечных событий. Кроме того, Takahashi et al. обнаружили, что нарушение резервной скорости коронарного кровотока (CFVR) в артерии, связанной с инфарктом, в значительной степени связано с увеличением частоты сердечных событий при длительном наблюдении. Кроме того, было продемонстрировано, что микроваскулярная функция изменяется даже в неишемических областях на расстоянии от инфарктной ткани миокарда, и van de Hoef et al. недавно показали, что микроваскулярная дисфункция, определяемая в референтном сосуде после чрескожного коронарного вмешательства, связана со значительно повышенной сердечной смертностью в отдаленном периоде.

Микроваскулярная дисфункция, вероятно, возникает также при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (NSTEMI): Marzilli et al. обнаружили, что у больных с нестабильной стенокардией эпизоды транзиторной ишемии миокарда в покое связаны с резким повышением коронарного микрососудистого сопротивления и что это повышение предотвращается назначением антиагрегантов.

Наконец, микрососудистая дисфункция также может возникать после успешной коронарной ангиопластики: было показано, что резерв коронарного кровотока нарушен в сосудистом русле, стягиваемом леченной артерией, и для устранения этой микрососудистой дисфункции требуется до трех месяцев.

Активация клеточного прекондиционирования. Было показано, что ствол, полученный из костного мозга человека (hBMDSC), обладает значительным терапевтическим потенциалом in vitro и in vivo. Механизм терапевтического эффекта должен быть многогранным, он включает усиленную экспрессию и высвобождение трофических/ростовых факторов, которые обеспечивают аутокринную и паракринную модуляцию и защиту миокарда взрослого человека и стимуляцию эндогенных регенеративных реакций. Однако когда этот класс клеток подвергается воздействию ишемической среды, выявляется снижение выживаемости и нарушение ангиогенной способности. Воздействие сублетальной гипоксии может нарушать внутриклеточные сигнальные пути, участвующие в регенеративных процессах, и может не обеспечивать ресурсы нескольких трофических агентов и факторов роста, которые могут играть важную роль в выживании клеток, ангиогенезе и дифференцировке hBMDSC. Недавно на животной модели инфаркта миокарда было показано, что блокатор P2Y12 кангрелор является мощным кардиопротекторным модулятором за счет мобилизации клеток-предшественников и защитной передачи сигналов на миоцитах и ​​гладкомышечных клетках, а не какого-либо влияния на агрегацию тромбоцитов.

ДИЗАЙН И МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ Гипотеза

Целью данного исследования является оценка плейотропных эффектов тикагрелора, которые могут представлять возможные механизмы его благотворного влияния на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Мы проверим три разные гипотезы:

1. Тикагрелор может усиливать ишемическое прекондиционирование по сравнению с клопидогрелом у пациентов со стабильной коронарной болезнью, проявляющейся многососудистым поражением коронарных артерий и подвергающихся поэтапному ЧКВ.
2. Тикагрелор может улучшать перфузию микрососудов в миокарде у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий, подвергающихся поэтапному ЧКВ.
3. Тикагрелор может оказывать положительное влияние, усиливая паракринную модуляцию, миграцию, хоуминг и выживаемость hBMDSC, потенциально влияя на микрососудистую дисфункцию и защитный ответ на ишемию (клеточное прекондиционирование).

Дизайн исследования: исследование представляет собой проспективное, рандомизированное, открытое, слепое исследование конечной точки, в которое будут включены пациенты с многососудистым, стабильным заболеванием коронарной артерии, перенесшие ЧКВ, связанное с ишемией (оценивается с помощью нагрузочного теста и/или FFR во время коронарной катетеризации). и требующие поэтапного ЧКВ. Пациенты с острым коронарным синдромом при многососудистом поражении коронарных артерий, которым необходимо завершить реваскуляризацию сосуда, не являющегося виновником, могут считаться стабилизированными через один месяц после ЧКВ сосуда-виновника и, следовательно, могут быть включены в исследование. После процедуры пациентов следует лечить в соответствии с местными процедурами. Рандомизация будет заблокирована в каждом исследовательском центре, чтобы обеспечить равный баланс пациентов, рандомизированных для приема любого препарата в каждом центре набора.

Набор в настоящее исследование будет предложен 66 последовательным пациентам и будет представлен на утверждение местного комитета по этике и национального регулирующего органа (AIFA) и будет осуществляться в соответствии с итальянскими регулирующими правилами.

Исследование будет проводиться в соответствии с протоколом и в строгом соответствии с ICH GCP, Хельсинкской декларацией и всеми применимыми нормативными требованиями. Перед началом исследования протокол исследования, брошюра исследователя и другие применимые документы будут представлены в независимые комитеты по этике (EC) и ответственным национальным и местным органам власти в соответствии с требованиями нормативных актов каждой участвующей страны. Исследование может начаться только после положительного заключения ЭК Координационного центра. Координационный центр проинформирует исследователей в письменной форме о том, что все этические и юридические требования соблюдены до того, как первый пациент будет включен в исследование. После того, как протокол будет принят, существенные поправки к этому протоколу требуют одобрения Координационным центром. После завершения исследования будет подготовлен окончательный отчет об исследовании, который будет направлен регулирующим органам и ЭК в соответствии с требованиями применимых правил. Прежде чем пациент сможет участвовать в исследовании, необходимо получить информированное согласие пациента в соответствии с GCP и законодательными требованиями соответствующей страны. Информационный лист пациента и форма согласия должны быть рассмотрены и одобрены ответственной ЕК. Исследователь или уполномоченное лицо объяснит характер, цель, объем и ход исследования, включая информацию об исследуемой терапии, потенциальных преимуществах и рисках для пациента. В дополнение к устной информации пациент получит письменный информационный лист пациента, содержащий всю необходимую информацию. Будет предоставлено достаточно времени для обсуждения любых поднятых вопросов. Только после завершения этого процесса может быть дано согласие на участие. Согласие должно быть получено до любой конкретной процедуры исследования и за достаточное время до вмешательства, связанного с исследованием, в соответствии с местными требованиями. Форма согласия должна быть лично подписана и датирована лицом, дающим согласие, а также исследователем или уполномоченным лицом, ведущим процесс получения информированного согласия с пациентом. Форма согласия должна храниться исследователем как часть протоколов исследования. Кроме того, пациент получит копию информационного листа пациента и копию подписанной и датированной формы согласия. Подтверждение того, что согласие было получено, также будет задокументировано в медицинских записях и в электронной ИРК. Если будет внесена поправка в протокол, может потребоваться пересмотреть информационный лист пациента, чтобы отразить изменения в протоколе. После того, как ЕК одобрила пересмотренный информационный лист и форму согласия, исследователь обязан проинформировать всех активных пациентов, затронутых изменением, и получить их письменное согласие на продолжение исследования.

Все пациенты должны быть идентифицированы на протяжении всего исследования в исследовательском центре. Исследователь будет вести личный список номеров и имен пациентов для сверки данных.

Первичная конечная точка: 1) сравнение тикагрелора и клопидогрела по дельта (разнице) подъема сегмента ST на интракоронарной ЭКГ во время двухэтапного последовательного раздувания коронарного баллона в сосуде-виновнике;

Вторичные конечные точки: 1) сравнение тикагрелора и клопидогреля по показателям CFR, IMR и FFR, измеренным в сосуде-виновнике и сосуде сравнения в конце ЧКВ. 2) оценка стенокардии при надувании коронарного баллона.

Статистический анализ и расчет мощности: Размер выборки: предполагая абсолютную разницу (дельту) в 4 мм в изменении смещения сегмента ST от первого ко второму надуванию баллона между 2 группами, мы подсчитали, что потребуется 30 пациентов в каждой группе. чтобы иметь 80% мощность для обнаружения статистически значимой разницы между группами при p <0,05. Ожидается, что стандартное отклонение (SD) первичной конечной точки составит ~ 5,4 мм в каждой группе лечения. Всего будет зарегистрировано 66 пациентов с учетом общего показателя отсева 10%.

Основной анализ, который необходимо выполнить, — это сравнение первичной и вторичной конечной точки (непрерывные переменные) между двумя группами по 30 пациентов в каждой, которые будут оцениваться с помощью дисперсионного анализа (ANOVA). Первичная конечная точка безопасности, являющаяся значением частоты, будет проанализирована с использованием теста Фишера.