Ticagrelor e Pré-Condicionamento em Pacientes com Doença Arterial Coronária (TAPER-S)

Ticagrelor é um antagonista P2Y12 oral de ação direta, de ligação reversível, usado para prevenção de eventos aterotrombóticos em pacientes com síndrome coronariana aguda. Não pertence a tienopiridinas; é um nucleosídeo carbocíclico, representando uma ciclopentil-triazolo-pirimidina "primeira da classe".

Em 2 estudos de fase II, observou-se a ocorrência de dispneia como efeito colateral do ticagrelor de forma dose-dependente; e no estudo PLATO, houve 6% de excesso absoluto de dispneia em pacientes tratados com ticagrelor em comparação com pacientes tratados com clopidogrel. No estudo ONSET/OFFSET, a dispneia foi mais comumente associada à terapia com ticagrelor em comparação com clopidogrel e placebo em pacientes com doença arterial coronariana estável (38,6%, 9,3% e 8,3%, respectivamente), mas não foi associada neste estudo a nenhum alteração adversa na função cardíaca ou pulmonar. Esse resultado foi confirmado em pacientes com síndrome coronariana aguda.

Os mecanismos para esse efeito colateral são amplamente desconhecidos, embora dados iniciais indiquem que o ticagrelor bloqueia a recaptação de adenosina por meio da inibição de ENT-1 pelas hemácias, e sabe-se que a infusão intravenosa de adenosina pode causar dispneia transitória na ausência de broncoconstrição. Outro mecanismo que pode aumentar os níveis de adenosina pelo ticagrelor consiste na liberação de trifosfato de adenosina (ATP) pelas hemácias. Além disso, a comparação entre moléculas de ticagrelor e adenosina sugere sua similaridade; A adenosina é uma molécula endógena chave bem conhecida que regula as funções dos tecidos ativando os receptores de adenosina acoplados à proteína 4 G: A1, A2A, A2B e A3. A adenosina se acumula no espaço extracelular em resposta ao estresse metabólico e ao dano celular; e elevações de adenosina são encontradas em isquemia, hipóxia, inflamação e trauma. A adenosina atua como citoprotetor por suas propriedades anti-inflamatória, cardioprotetora, cerebroprotetora, antiesclerótica e antifibrótica, bem como pela inibição plaquetária e vasodilatação.

Foi hipotetizado que a sobrecarga crônica de adenosina induzida por ticagrelor pode contribuir para o benefício do desfecho vascular observado no PLATO, além de seu efeito inibitório na atividade plaquetária via bloqueio do receptor P2Y12. Muito recentemente, demonstrou-se que o ticagrelor aumenta as respostas fisiológicas induzidas pela adenosina em seres humanos saudáveis, deslocando a curva de dose-resposta para a velocidade do fluxo sanguíneo coronariano induzido por adenosina (CBFV) para a esquerda e, em coronárias agudas sem elevação do segmento ST pacientes com síndrome tratados com intervenção coronária percutânea e recebendo uma dose de manutenção de ticagrelor, a velocidade do fluxo sanguíneo coronário aumenta em maior grau em comparação com pacientes em uma dose de manutenção de prasugrel em resposta ao aumento das concentrações de adenosina. Esses efeitos também são compatíveis com o bloqueio da recaptação da adenosina, outro dos supostos efeitos pleiotrópicos do ticagrelor. A maior biodisponibilidade de adenosina relacionada ao ticagrelor pode ter efeitos benéficos por meio de três mecanismos inter-relacionados.

Ativação do pré-condicionamento: Foi demonstrado que o pré-condicionamento isquêmico, consistindo em episódios de isquemia de até 5 minutos, seguidos de reperfusão, protege o coração de uma subsequente oclusão mais longa da artéria coronária, reduzindo acentuadamente a quantidade de necrose. A adenosina desempenha um papel fundamental no desencadeamento do pré-condicionamento isquêmico. De fato, a estimulação dos receptores de adenosina A1 desencadeia uma via complexa, incluindo a isoforma épsilon da proteína quinase C, os canais de potássio dependentes de ATP, os poros de transição de permeabilidade mitocondrial, bem como outros, como uma liberação protetora paradoxal de radicais de oxigênio, eventualmente tornando as células mais resistentes à isquemia. Em humanos, exemplos de pré-condicionamento são a angina pré-infarto e o "fenômeno de aquecimento" da angina. O pré-condicionamento pode ser reproduzido experimentalmente por insuflações repetitivas de balões na artéria coronária que têm como principais consequências menos dor torácica e supradesnivelamento do segmento ST. O pré-condicionamento farmacológico pode ser induzido por administração intravenosa ou intracoronária de adenosina ou agonistas A1 de adenosina. Em um estudo recente em coelhos, os autores observaram um efeito anti-infarto do clopidogrel e cangrelor (o análogo intravenoso do ticagrelor) e que não era resultado do bloqueio da agregação plaquetária, mas sim da ativação da via de transdução de sinal de pré e pós-condicionamento, envolvendo as quinases de resgate de lesão de reperfusão (RISK), incluindo Akt e ERK, bem como receptores de adenosina A2B, canais KATP mitocondriais e sinalização redoxi. Este efeito cardioprotetor do cangrelor foi confirmado em um modelo primata.

Melhora da disfunção microvascular coronariana. Foi demonstrado que a disfunção microvascular coronariana afeta o prognóstico de pacientes com síndromes coronarianas agudas: Furber et al descreveram que os parâmetros de velocidade de fluxo Doppler na artéria relacionada ao infarto são de valor prognóstico para eventos cardíacos de longo prazo. Além disso, Takahashi et al. descobriram que uma velocidade de reserva de fluxo coronariano prejudicada (CFVR) na artéria relacionada ao infarto estava significativamente associada ao aumento das taxas de eventos cardíacos no acompanhamento de longo prazo. Além disso, foi demonstrado que a função microvascular está alterada mesmo em regiões não isquêmicas distantes do tecido do miocárdio infartado e van de Hoef et al. demonstraram recentemente que a disfunção microvascular determinada no vaso de referência após intervenção coronária percutânea está associada a um aumento significativo da mortalidade cardíaca a longo prazo.

É provável que a disfunção microvascular ocorra também no contexto de síndromes coronárias agudas sem supradesnivelamento do segmento ST (NSTEMI): Marzilli et al. descobriram que em pacientes com angina instável, episódios de isquemia miocárdica transitória em repouso estão associados a um rápido aumento da resistência microvascular coronariana e que esse aumento é prevenido pela administração de drogas antiplaquetárias.

Finalmente, a disfunção microvascular também pode ocorrer após angioplastia coronária bem-sucedida: a reserva de fluxo coronariano mostrou-se prejudicada no leito vascular subtendido pela artéria tratada e requer até três meses para que essa disfunção microvascular seja resolvida.

Ativação do pré-condicionamento celular. As hastes derivadas da medula óssea humana (hBMDSC) demonstraram ter um potencial terapêutico notável in vitro e in vivo. O mecanismo dos benefícios terapêuticos deve ser multifacetado, envolve expressão aumentada e liberação de fatores tróficos/de crescimento que fornecem modulação e proteção autócrina e parácrina no miocárdio humano adulto e estimulação das respostas regenerativas endógenas. No entanto, quando esta classe de células é exposta a um ambiente isquêmico, revela taxas de sobrevivência reduzidas e capacidade angiogênica prejudicada. A exposição à hipóxia subletal pode prejudicar as vias de sinalização intracelular envolvidas nos processos regenerativos e pode não fornecer um recurso de vários agentes tróficos e fatores de crescimento que podem desempenhar um papel importante na sobrevivência celular, angiogênese e diferenciação de hBMDSC. Recentemente, em modelo animal de infarto do miocárdio, o bloqueador P2Y12 cangrelor demonstrou ser um potente modulador cardioprotetor por meio da mobilização de células progenitoras e sinalização protetora em miócitos e células musculares lisas, em vez de qualquer efeito na agregação plaquetária.

DESENHO DO ESTUDO E METODOLOGIA Hipótese

O objetivo deste estudo é avaliar os efeitos pleiotrópicos do ticagrelor que poderiam representar possíveis mecanismos para seus efeitos benéficos na mortalidade cardiovascular. Vamos testar três hipóteses diferentes:

1. O ticagrelor pode aumentar o pré-condicionamento isquêmico em comparação com o clopidogrel em pacientes com doença coronariana estável, apresentando doença arterial coronariana multiarterial e submetidos a ICP estagiada.
2. Ticagrelor pode melhorar a perfusão microvascular no miocárdio de pacientes com doença arterial coronariana multiarterial submetidos a ICP estagiada.
3. Ticagrelor pode exercer efeitos positivos potencializando a modulação parácrina, migração, homing e sobrevida de hBMDSC, com potencial impacto na disfunção microvascular e na resposta protetora à isquemia (pré-condicionamento celular).

Desenho do estudo: O estudo é um estudo prospectivo, randomizado, aberto e cego que incluirá pacientes com doença arterial coronariana multiarterial estável submetidos a ICP relacionada à isquemia (avaliada por teste de estresse e/ou FFR durante cateterismo coronário), e exigindo PCI em etapas. Pacientes que apresentam síndrome coronariana aguda na doença arterial coronariana multiarterial, e que precisam completar a revascularização no vaso não culpado, podem ser considerados estabilizados após um mês da ICP do vaso culpado e, portanto, podem ser inscritos. Após o procedimento, os pacientes devem ser tratados de acordo com as rotinas locais. A randomização será bloqueada em cada centro de estudo, a fim de obter um equilíbrio uniforme de pacientes randomizados para qualquer um dos medicamentos em cada centro de recrutamento.

O recrutamento para o presente estudo será proposto a 66 pacientes consecutivos e será submetido à aprovação do comitê de ética local e da autoridade reguladora nacional (AIFA) e será realizado de acordo com as normas regulatórias italianas.

O estudo será conduzido de acordo com o protocolo e em estrita conformidade com o ICH GCP, a Declaração de Helsinque e todos os requisitos regulatórios aplicáveis. Antes do início do estudo, o protocolo do estudo, o folheto do investigador e outros documentos aplicáveis ​​serão submetidos a Comitês de Ética (CE) independentes e às autoridades nacionais e locais responsáveis, conforme exigido pelos regulamentos de cada país participante. O estudo só pode ser iniciado após parecer favorável do CE do Centro Coordenador. O Centro de Coordenação informará aos investigadores por escrito que todos os requisitos éticos e legais foram atendidos antes que o primeiro paciente seja incluído no estudo. Após a aceitação do protocolo, as alterações substanciais a este protocolo carecem da aprovação do Centro Coordenador. Após o término do estudo, um relatório final do estudo será preparado e distribuído às autoridades reguladoras e CEs conforme exigido pelos regulamentos aplicáveis. Antes que um paciente possa participar do estudo, o consentimento informado do paciente precisa ser obtido de acordo com o GCP e os requisitos legais do país em questão. A folha de informações do paciente e o formulário de consentimento devem ter sido revisados ​​e aprovados pelo CE responsável. O investigador ou um representante autorizado explicará a natureza, propósito, escopo e curso do estudo, incluindo informações sobre a terapia experimental, potenciais benefícios e riscos para o paciente. Além das informações orais, o paciente receberá uma folha de informações por escrito contendo todas as informações relevantes. Haverá tempo suficiente para discutir quaisquer questões levantadas. Somente após a conclusão desse processo, o consentimento para participação poderá ser dado. O consentimento deve ser obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo e com tempo suficiente antes de uma intervenção relacionada ao estudo de acordo com os requisitos locais. O formulário de consentimento deve ser assinado pessoalmente e datado pelo indivíduo que deu o consentimento e pelo investigador ou pessoa designada que conduz o processo de consentimento informado com o paciente. O formulário de consentimento deve ser mantido pelo investigador como parte dos registros do estudo. Além disso, o paciente receberá uma cópia da folha de informações do paciente e uma cópia de seu termo de consentimento assinado e datado. A confirmação de que o consentimento foi obtido também será documentada nos prontuários médicos e na eCRF. Caso seja feita uma alteração no protocolo, a folha de informações do paciente pode precisar ser revisada para refletir a(s) alteração(ões) do protocolo. Depois que o CE aprovar a folha de informações revisada e o formulário de consentimento, é responsabilidade do investigador informar todos os pacientes ativos afetados pela alteração e receber seu consentimento por escrito para a continuação do estudo.

Todos os pacientes devem ser identificáveis ​​durante todo o estudo no local do estudo. O investigador manterá uma lista pessoal de números e nomes de pacientes para reconciliação de dados.

Desfecho primário: 1) comparação de ticagrelor e clopidogrel na elevação delta (diferença) do segmento ST por ECG intracoronário durante a insuflação sequencial do balão coronário em duas etapas no vaso culpado;

Desfechos secundários: 1) comparação de ticagrelor e clopidogrel em CFR, IMR e FFR medidos no vaso culpado e no vaso de referência no final da ICP. 2) escore de angina durante a insuflação do balão coronário.

Análise estatística e cálculo de poder: Tamanho da amostra: assumindo uma diferença absoluta (delta) de 4 mm na alteração do desvio do segmento ST da primeira para a segunda insuflação do balão entre os 2 grupos, calculamos que serão necessários 30 pacientes por grupo ter um poder de 80% para detectar uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos em p < 0,05. Espera-se que o desvio padrão (SD) do endpoint primário seja ~ 5,4 mm em cada grupo de tratamento. Um total de 66 pacientes serão inscritos, considerando uma taxa de abandono total de 10%.

A principal análise a ser feita é a comparação do desfecho primário e secundário (variáveis ​​contínuas) entre os dois grupos de 30 pacientes cada, que serão avaliados com Análise de variância (ANOVA). O endpoint de segurança co-primário, sendo um valor de frequência, será analisado usando o teste de Fisher.