Tikagrelor i kondycjonowanie wstępne u pacjentów z chorobą wieńcową (TAPER-S)

Tikagrelor jest odwracalnie wiążącym się, bezpośrednio działającym, doustnym antagonistą receptora P2Y12, stosowanym w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na tle miażdżycowym u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Nie należy do tienopirydyn; jest karbocyklicznym nukleozydem, reprezentującym „pierwszą w swojej klasie” cyklopentylo-triazolo-pirymidynę.

W 2 badaniach fazy II duszność występowała jako efekt uboczny tikagreloru w sposób zależny od dawki; aw badaniu PLATO wystąpił bezwzględny wzrost duszności o 6% u pacjentów leczonych tikagrelorem w porównaniu z pacjentami leczonymi klopidogrelem. W badaniu ONSET/OFFSET duszność była częściej związana z terapią tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem i placebo u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (odpowiednio 38,6%, 9,3% i 8,3%), ale w tym badaniu nie wiązała się z jakimkolwiek niekorzystne zmiany w czynności serca lub płuc. Wynik ten potwierdzono u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym.

Mechanizmy tego działania niepożądanego są w dużej mierze nieznane, chociaż wczesne dane wskazują, że tikagrelor blokuje wychwyt zwrotny adenozyny poprzez hamowanie ENT-1 przez krwinki czerwone, i wiadomo, że dożylny wlew adenozyny może powodować przejściową duszność przy braku skurczu oskrzeli. Innym mechanizmem potencjalnie zwiększającym stężenie adenozyny przez tikagrelor jest uwalnianie trójfosforanu adenozyny (ATP) z krwinek czerwonych. Ponadto porównanie cząsteczek tikagreloru i adenozyny sugeruje ich podobieństwo; Adenozyna jest dobrze znaną kluczową cząsteczką endogenną, która reguluje funkcje tkanek poprzez aktywację 4 receptorów adenozynowych sprzężonych z białkiem G: A1, A2A, A2B i A3. Adenozyna gromadzi się w przestrzeni pozakomórkowej w odpowiedzi na stres metaboliczny i uszkodzenie komórek; a podwyższenie adenozyny stwierdza się w niedokrwieniu, niedotlenieniu, zapaleniu i urazie. Adenozyna działa jako cytoprotektor poprzez swoje właściwości przeciwzapalne, kardioprotekcyjne, chroniące mózg, przeciwmiażdżycowe i przeciwzwłóknieniowe, a także poprzez hamowanie płytek krwi i rozszerzanie naczyń.

Wysunięto hipotezę, że chroniczne przeciążenie adenozyną wywołane przez tikagrelor może przyczyniać się do korzystnych wyników naczyniowych obserwowanych w badaniu PLATO, oprócz jego hamującego wpływu na aktywność płytek krwi poprzez blokadę receptora P2Y12. Niedawno wykazano, że tikagrelor nasila indukowane adenozyną reakcje fizjologiczne u zdrowych ochotników poprzez przesunięcie krzywej dawka-odpowiedź dla szybkości przepływu krwi wieńcowej indukowanej adenozyną (CBFV) w lewo oraz, u pacjentów z ostrym zawałem serca bez uniesienia odcinka ST. u pacjentów z zespołem wieńcowym leczonych przezskórną interwencją wieńcową i otrzymujących dawkę podtrzymującą tikagreloru, prędkość przepływu wieńcowego zwiększa się w większym stopniu niż u pacjentów stosujących dawkę podtrzymującą prasugrelu w odpowiedzi na zwiększenie stężenia adenozyny. Efekty te są również zgodne z blokadą wychwytu zwrotnego adenozyny, kolejnym z rzekomych plejotropowych efektów tikagreloru. Zwiększona biodostępność adenozyny związana z tikagrelorem może mieć korzystny wpływ poprzez trzy powiązane ze sobą mechanizmy.

Aktywacja kondycjonowania wstępnego: Wykazano, że przygotowanie niedokrwienne, polegające na epizodach niedokrwienia trwających zaledwie 5 minut, po których następuje reperfuzja, chroni serce przed późniejszą dłuższą okluzją tętnicy wieńcowej, znacznie zmniejszając ilość martwicy. Adenozyna odgrywa kluczową rolę w wyzwalaniu wstępnego przygotowania niedokrwiennego. Rzeczywiście, stymulacja receptorów adenozyny A1 wyzwala złożoną ścieżkę, w tym izoformę epsilon kinazy białkowej C, kanały potasowe zależne od ATP, pory przejściowe przepuszczalności mitochondriów, a także inne, takie jak paradoksalne ochronne uwalnianie rodników tlenowych ostatecznie czyniąc komórki bardziej odpornymi do niedokrwienia. U ludzi przykładami przygotowania wstępnego są dławica piersiowa przed zawałem i dławica piersiowa „zjawisko rozgrzewki”. Kondycjonowanie wstępne można odtworzyć eksperymentalnie przez powtarzające się nadmuchiwanie balonika w tętnicy wieńcowej, które jako główne konsekwencje ma mniejszy ból w klatce piersiowej i uniesienie odcinka ST. Wstępne przygotowanie farmakologiczne można wywołać przez dożylne lub dowieńcowe podanie adenozyny lub agonistów A1 adenozyny. W niedawnym badaniu na królikach autorzy zaobserwowali przeciwzawałowe działanie klopidogrelu i kangreloru (podawanego dożylnie analogu tikagreloru) i że nie wynikało ono z blokowania agregacji płytek krwi, ale raczej z aktywacji szlaku przekazywania sygnału przed- i kondycjonowanie postkondycjonujące, obejmujące kinazy ratunkowe po uszkodzeniu reperfuzyjnym (RISK), w tym Akt i ERK, a także receptory adenozynowe A2B, mitochondrialne kanały KATP i sygnalizację redoksi. To kardioprotekcyjne działanie kangreloru zostało potwierdzone na modelu naczelnych.

Poprawa dysfunkcji mikrokrążenia wieńcowego. Wykazano, że dysfunkcja mikrokrążenia wieńcowego wpływa na rokowanie pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi: Furber i wsp. opisali, że parametry prędkości przepływu Dopplera w tętnicy związanej z zawałem mają wartość prognostyczną dla długoterminowych zdarzeń sercowych. Ponadto Takahashi i in. stwierdzili, że upośledzona rezerwowa prędkość przepływu wieńcowego (CFVR) w tętnicy związanej z zawałem była istotnie związana ze zwiększoną częstością incydentów sercowych w długoterminowej obserwacji. Ponadto wykazano, że funkcja mikrokrążenia jest zmieniona nawet w obszarach innych niż niedokrwienie w pewnej odległości od tkanki mięśnia sercowego objętego zawałem, a van de Hoef i in. niedawno wykazali, że dysfunkcja mikrokrążenia stwierdzona w naczyniu referencyjnym po przezskórnej interwencji wieńcowej wiąże się ze znacznie zwiększoną długoterminową śmiertelnością sercową.

Dysfunkcja mikrokrążenia może wystąpić również w przypadku ostrych zespołów wieńcowych bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI): Marzilli i in. stwierdzili, że u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną epizody przemijającego niedokrwienia mięśnia sercowego w spoczynku są związane z szybkim wzrostem oporu mikrokrążenia wieńcowego i że temu wzrostowi zapobiega podawanie leków przeciwpłytkowych.

Wreszcie, dysfunkcja mikrokrążenia może również wystąpić po udanej angioplastyce wieńcowej: wykazano, że rezerwa przepływu wieńcowego jest osłabiona w łożysku naczyniowym pod leczoną tętnicą i potrzeba do trzech miesięcy, aby ta dysfunkcja mikrokrążenia ustąpiła.

Aktywacja wstępnego kondycjonowania komórkowego. Wykazano, że pień pochodzenia ludzkiego ze szpiku kostnego (hBMDSC) ma niezwykły potencjał terapeutyczny in vitro i in vivo. Mechanizm korzyści terapeutycznych musi być wieloaspektowy i obejmować zwiększoną ekspresję i uwalnianie czynników troficznych/wzrostowych, które zapewniają autokrynną i parakrynną modulację i ochronę mięśnia sercowego dorosłego człowieka oraz stymulację endogennych odpowiedzi regeneracyjnych. Jednakże, gdy ta klasa komórek jest narażona na działanie środowiska niedokrwiennego, wykazano obniżone wskaźniki przeżywalności i upośledzoną zdolność angiogenną. Narażenie na subletalne niedotlenienie może upośledzać wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe zaangażowane w procesy regeneracyjne i może nie zapewniać zasobów kilku czynników troficznych i czynników wzrostu, które mogą odgrywać ważną rolę w przeżyciu komórek, angiogenezie i różnicowaniu hBMDSC. Niedawno w zwierzęcym modelu zawału mięśnia sercowego wykazano, że bloker P2Y12 kangrelor jest silnym modulatorem kardioprotekcyjnym poprzez mobilizację komórek progenitorowych i sygnalizację ochronną na miocytach i komórkach mięśni gładkich, a nie jakikolwiek wpływ na agregację płytek krwi.

PROJEKT BADANIA I METODOLOGIA Hipoteza

Celem tego badania jest ocena plejotropowych efektów tikagreloru, które mogłyby reprezentować możliwe mechanizmy jego korzystnego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Przetestujemy trzy różne hipotezy:

1. Tikagrelor może w porównaniu z klopidogrelem zwiększać stan niedokrwienny u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, z wielonaczyniową chorobą wieńcową i poddawanych stopniowej PCI.
2. Tikagrelor może poprawiać perfuzję mikrokrążenia w mięśniu sercowym u pacjentów z wielonaczyniową chorobą wieńcową poddawanych stopniowej PCI.
3. Tikagrelor może wywierać pozytywne działanie wzmacniające modulację parakrynną, migrację, zasiedlanie i przeżycie hBMDSC, z potencjalnym wpływem na dysfunkcję mikrokrążenia i odpowiedź ochronną na niedokrwienie (warunkowanie komórkowe).

Projekt badania: Badanie jest prospektywnym, randomizowanym, ślepym badaniem z punktem końcowym, prowadzonym metodą otwartej próby, do którego zostaną włączeni pacjenci z wielonaczyniową, stabilną chorobą wieńcową poddawani PCI związanej z niedokrwieniem (ocenianej za pomocą testu wysiłkowego i/lub FFR podczas cewnikowania wieńcowego), i wymagające stopniowej PCI. Pacjenci, u których wystąpił ostry zespół wieńcowy w przebiegu wielonaczyniowej choroby wieńcowej i którzy muszą ukończyć rewaskularyzację w naczyniu niebędącym winowajcą, mogą zostać uznani za ustabilizowanych po upływie jednego miesiąca od PCI naczynia odpowiedzialnego za chorobę wieńcową i dlatego mogą zostać włączeni do badania. Po zabiegu pacjenci powinni być leczeni zgodnie z lokalnymi procedurami. Randomizacja zostanie zablokowana w każdym ośrodku badawczym, aby uzyskać równą liczbę pacjentów przydzielonych losowo do obu leków w każdym ośrodku rekrutacyjnym.

Rekrutacja do niniejszego badania zostanie zaproponowana 66 kolejnym pacjentom i przedstawiona do zatwierdzenia przez lokalną komisję etyczną oraz krajowy organ regulacyjny (AIFA) i zostanie przeprowadzona zgodnie z włoskimi przepisami regulacyjnymi.

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem iw ścisłej zgodności z ICH GCP, Deklaracją Helsińską i wszystkimi obowiązującymi wymogami regulacyjnymi. Przed rozpoczęciem badania protokół badania, broszura badacza i inne stosowne dokumenty zostaną przedłożone niezależnym komisjom etycznym (EC) oraz właściwym władzom krajowym i lokalnym, zgodnie z wymogami przepisów każdego kraju uczestniczącego. Badanie można rozpocząć dopiero po uzyskaniu pozytywnej opinii KE Centrum Koordynującego. Centrum Koordynacyjne poinformuje badaczy na piśmie, że wszystkie wymogi etyczne i prawne zostały spełnione przed włączeniem pierwszego pacjenta do badania. Po przyjęciu protokołu istotne zmiany w tym protokole wymagają zatwierdzenia przez Centrum Koordynacyjne. Po zakończeniu badania zostanie przygotowany końcowy raport z badania, który zostanie przekazany organom regulacyjnym i KE zgodnie z obowiązującymi przepisami. Zanim pacjent będzie mógł wziąć udział w badaniu, należy uzyskać jego świadomą zgodę zgodnie z GCP i wymogami prawnymi danego kraju. Karta informacyjna pacjenta i formularz zgody muszą zostać sprawdzone i zatwierdzone przez właściwą KE. Badacz lub upoważniona osoba wyznaczona wyjaśni charakter, cel, zakres i przebieg badania, w tym informacje na temat terapii eksperymentalnej, potencjalnych korzyści i zagrożeń dla pacjenta. Oprócz informacji ustnych pacjent otrzyma pisemną kartę informacyjną zawierającą wszystkie istotne informacje. Zostanie zapewniona wystarczająca ilość czasu na omówienie wszelkich podniesionych kwestii. Dopiero po zakończeniu tego procesu można wyrazić zgodę na udział. Zgodę należy uzyskać przed jakąkolwiek procedurą związaną z badaniem iz odpowiednim wyprzedzeniem przed interwencją związaną z badaniem, zgodnie z lokalnymi wymogami. Formularz zgody musi być własnoręcznie podpisany i opatrzony datą przez osobę wyrażającą zgodę oraz przez badacza lub osobę wyznaczoną, która prowadzi proces świadomej zgody z pacjentem. Formularz zgody musi być przechowywany przez badacza jako część dokumentacji badania. Ponadto pacjent otrzyma kopię karty informacyjnej pacjenta oraz kopię podpisanego i opatrzonego datą formularza zgody. Potwierdzenie uzyskania zgody zostanie również udokumentowane w dokumentacji medycznej oraz na eCRF. W przypadku wprowadzenia zmian w protokole może zajść konieczność skorygowania karty informacyjnej pacjenta w celu odzwierciedlenia zmian w protokole. Po zatwierdzeniu przez KE zmienionego arkusza informacyjnego i formularza zgody badacz jest odpowiedzialny za poinformowanie wszystkich aktywnych pacjentów, których dotyczy zmiana, oraz za otrzymanie ich pisemnej zgody na kontynuację badania.

Wszyscy pacjenci muszą być identyfikowalni przez cały czas trwania badania w ośrodku badawczym. Badacz będzie prowadził osobistą listę numerów i nazwisk pacjentów w celu uzgodnienia danych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: 1) porównanie tikagreloru i klopidogrelu w odniesieniu do delta (różnicy) uniesienia odcinka ST w badaniu EKG wewnątrzwieńcowym podczas dwuetapowego sekwencyjnego napełniania balonem wieńcowym w naczyniu winowajczym;

Drugorzędowe punkty końcowe: 1) porównanie tikagreloru i klopidogrelu pod względem CFR, IMR i FFR mierzonych w naczyniu winowajczym i naczyniu referencyjnym pod koniec PCI. 2) ocena dławicy piersiowej podczas napełniania balonem wieńcowym.

Analiza statystyczna i obliczenie mocy: Wielkość próby: zakładając bezwzględną różnicę (delta) 4 mm w zmianie przesunięcia odcinka ST od pierwszego do drugiego nadmuchania balonu między dwiema grupami, obliczyliśmy, że potrzebnych będzie 30 pacjentów na grupę mieć 80% mocy do wykrycia statystycznie istotnej różnicy między grupami przy p <0,05. Oczekuje się, że odchylenie standardowe (SD) pierwszorzędowego punktu końcowego wyniesie ~ 5,4 mm w każdej leczonej grupie. W sumie 66 pacjentów zostanie włączonych, biorąc pod uwagę całkowity wskaźnik rezygnacji wynoszący 10%.

Główną analizą, którą należy wykonać, jest porównanie pierwszorzędowego i drugorzędowego punktu końcowego (zmiennych ciągłych) pomiędzy dwiema grupami po 30 pacjentów każda, które zostaną ocenione za pomocą analizy wariancji (ANOVA). Równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa, będący wartością częstości, zostanie przeanalizowany za pomocą testu Fishera.