Ticagrelor och förbehandling hos patienter med kranskärlssjukdom (TAPER-S)

Ticagrelor är en reversibelt bindande, direktverkande, oral P2Y12-antagonist som används för att förebygga aterotrombotiska händelser hos patienter med akut koronarsyndrom. Det tillhör inte tienopyridiner; det är en karbocyklisk nukleosid, som representerar en "först i klassen" cyklopentyl-triazolo-pyrimidin.

I 2 fas II-studier noterades dyspné som en biverkning av ticagrelor på ett dosberoende sätt; och i PLATO-studien fanns ett 6% absolut överskott av dyspné hos patienter som behandlades med ticagrelor jämfört med patienter som behandlades med klopidogrel. I ONSET/OFFSET-studien var dyspné vanligare associerad med ticagrelorbehandling jämfört med klopidogrel och placebo hos patienter med stabil kranskärlssjukdom (38,6 %, 9,3 % respektive 8,3 %), men var inte associerad i denna studie med någon negativ förändring i hjärt- eller lungfunktion. Detta resultat bekräftades hos patienter med akut koronarsyndrom.

Mekanismerna för denna biverkning är i stort sett okända, även om tidiga data indikerar att ticagrelor blockerar adenosinåterupptag genom hämning av ENT-1 av röda blodkroppar, och det är känt att intravenös adenosininfusion kan orsaka övergående dyspné i frånvaro av bronkokonstriktion. En annan mekanism som potentiellt ökar adenosinnivåerna av ticagrelor består i frisättning av adenosintrifosfat (ATP) från röda blodkroppar. Dessutom antyder jämförelser mellan ticagrelor- och adenosinmolekyler deras likhet; Adenosin är en välkänd nyckel- endogen molekyl som reglerar vävnadsfunktioner genom att aktivera 4 G-proteinkopplade adenosinreceptorer: A1, A2A, A2B och A3. Adenosin ackumuleras i det extracellulära utrymmet som svar på metabol stress och cellskador; och förhöjningar av adenosin finns vid ischemi, hypoxi, inflammation och trauma. Adenosin fungerar som cytoprotektor genom dess antiinflammatoriska, kardioprotektiva, cerebroskyddande, antisklerotiska och antifibrotiska egenskaper, såväl som genom blodplättshämning och vasodilatation.

Det antogs att kronisk adenosinöverbelastning inducerad av ticagrelor kan bidra till den vaskulära resultatfördelen som observerats i PLATO, förutom dess hämmande effekt på blodplättsaktivitet via P2Y12-receptorblockad. Mycket nyligen har ticagrelor visat sig öka adenosin-inducerade fysiologiska svar hos friska människor genom att flytta dos-responskurvan för adenosin-inducerad koronar blodflödeshastighet (CBFV) till vänster och, vid akut kranskärlshöjning utan ST-segment syndrompatienter som behandlas med perkutan kranskärlsintervention och som får en underhållsdos av ticagrelor, ökar koronar blodflödeshastighet i högre grad jämfört med patienter på en underhållsdos av prasugrel som svar på ökande adenosinkoncentrationer. Dessa effekter är också kompatibla med blockering av adenosinåterupptag, en annan av de påstådda pleiotropa effekterna av ticagrelor. Den ökade biotillgängligheten av ticagrelor-relaterad adenosin kan ha positiva effekter genom tre inbördes relaterade mekanismer.

Aktivering av förkonditionering: Ischemisk förkonditionering, bestående av episoder av ischemi så korta som 5 minuter, följt av reperfusion, har visat sig skydda hjärtat från en efterföljande längre kransartärocklusion genom att markant minska mängden nekros. Adenosin spelar en nyckelroll för att utlösa ischemisk förkonditionering. Faktum är att stimulering av A1-adenosinreceptorer utlöser en komplex väg inklusive epsilon-isoformen av proteinkinas C, de ATP-beroende kaliumkanalerna, de mitokondriella permeabilitetsövergångsporerna såväl som andra, som en paradoxal skyddande frisättning av syreradikaler som så småningom gör cellerna mer motståndskraftiga till ischemi. Hos människor är exempel på förkonditionering preinfarktangina och angina "uppvärmningsfenomen". Förkonditionering kan reproduceras experimentellt genom repetitiva ballonguppblåsningar i kransartären som har som huvudsakliga konsekvenser mindre bröstsmärtor och ST-segmenthöjning. Farmakologisk förkonditionering kan induceras genom intravenös eller intrakoronar administrering av adenosin eller A1-agonister av adenosin. I en nyligen genomförd studie på kaniner observerade författare en antiinfarkteffekt av klopidogrel och cangrelor (den intravenösa analogen av ticagrelor) och att det inte var resultatet av blockad av trombocytaggregation, utan snarare från aktivering av signaltransduktionsvägen av pre- och postkonditionering, som involverar reperfusionsskada-räddningskinaserna (RISK) inklusive Akt och ERK samt adenosin A2B-receptorer, mitokondriella KATP-kanaler och redoxsignaler. Denna hjärtskyddande effekt av cangrelor bekräftades i en primatmodell.

Förbättring av koronar mikrovaskulär dysfunktion. Koronar mikrovaskulär dysfunktion har visats påverka prognosen för patienter med akuta kranskärlssyndrom: Furber et al beskrev att Dopplerflödeshastighetsparametrar i den infarktrelaterade artären är av prognostiskt värde för långvariga hjärthändelser. Dessutom har Takahashi et al. fann att en försämrad koronarflödesreservhastighet (CFVR) i den infarktrelaterade artären var signifikant associerad med ökade hjärthändelser vid långtidsuppföljning. Vidare har mikrovaskulär funktion visats vara förändrad även i icke-ischemiska regioner på avstånd från den infarkterade myokardvävnaden och van de Hoef et al. har nyligen visat att mikrovaskulär dysfunktion bestämd i referenskärlet efter perkutan kranskärlsintervention är associerad med en signifikant ökad långvarig hjärtmortalitet.

Mikrovaskulär dysfunktion kommer sannolikt att förekomma även vid akuta koronära syndrom utan ST-förhöjning (NSTEMI): Marzilli et al. fann att hos patienter med instabil angina är episoder av övergående myokardischemi i vila associerade med en kraftig ökning av koronar mikrovaskulär resistens och att denna ökning förhindras genom administrering av trombocythämmande läkemedel.

Slutligen kan mikrovaskulär dysfunktion också inträffa efter framgångsrik koronar angioplastik: koronarflödesreserv har visats vara försämrad i kärlbädden som täcks av den behandlade artären och det tar upp till tre månader för denna mikrovaskulära dysfunktion att lösas.

Aktivering av cellulär förkonditionering. Human benmärgshärledd stam (hBMDSC) har visats ha en anmärkningsvärd terapeutisk potential in vitro och in vivo. Mekanismen för de terapeutiska fördelarna måste vara mångfacetterad, involverar förbättrat uttryck och frisättning av trofiska/tillväxtfaktorer som tillhandahåller autokrin och parakrin modulering och skydd på det vuxna mänskliga myokardiet och stimulering av de endogena regenerativa svaren. Men när denna klass av celler exponeras i en ischemisk miljö, avslöjade minskade överlevnadsgrader och försämrad angiogen kapacitet. Exponering för sub-letal hypoxi kan försämra de intracellulära signalvägarna som är involverade i regenerativa processer och kanske inte tillhandahåller en resurs av flera trofiska medel och tillväxtfaktorer som kan spela en viktig roll i cellöverlevnad, angiogenes och differentiering av hBMDSC. Nyligen, i en djurmodell av hjärtinfarkt, visades P2Y12-blockerare cangrelor vara en potent kardioprotektiv modulator genom mobilisering av progenitorceller och skyddande signalering på myocyter och glatta muskelceller snarare än någon effekt på trombocytaggregation.

STUDIEDESIGN OCH METODOLOGI Hypotes

Syftet med denna studie är att bedöma de pleiotropa effekterna av ticagrelor som kan representera möjliga mekanismer för dess fördelaktiga effekter på kardiovaskulär dödlighet. Vi kommer att testa tre olika hypoteser:

1. Ticagrelor kan öka ischemisk prekonditionering jämfört med klopidogrel hos patienter med stabil kranskärlssjukdom, som visar kranskärlssjukdom i flera kärl och som genomgår PCI i etapp.
2. Ticagrelor kan förbättra mikrovaskulär perfusion i myokardiet hos patienter med kranskärlssjukdom i flera kärl som genomgår stegvis PCI.
3. Ticagrelor kan utöva positiva effekter som förbättrar den parakrina moduleringen, migrationen, målsökningen och överlevnaden av hBMDSC, med en potentiell inverkan på den mikrovaskulära dysfunktionen och på det skyddande svaret på ischemi (cellulär förkonditionering).

Studiedesign: Studien är en prospektiv, randomiserad, öppen, blindad end-point-studie som kommer att inkludera patienter med stabil kranskärlssjukdom i flera kärl som genomgår ischemi-relaterad PCI (utvärderas med stresstest och/eller FFR under kranskärlskateterisering), och kräver stegvis PCI. Patienter som upplever ett akut kranskärlssyndrom vid kranskärlssjukdom med flera kärl och som behöver fullborda revaskulariseringen i det icke-bovar-kärl, kan anses stabiliserade efter en månad från den skyldige kärlets PCI, och kan därför inskrivas. Efter ingreppet ska patienterna behandlas enligt lokala rutiner. Randomisering kommer att blockeras inom varje studieplats, för att få en jämn balans av patienter som randomiseras till något av läkemedlen inom varje rekryteringscenter.

Rekryteringen till denna studie kommer att föreslås till 66 på varandra följande patienter och kommer att lämnas in för godkännande av den lokala etiska kommittén och den nationella tillsynsmyndigheten (AIFA) och kommer att genomföras i enlighet med de italienska reglerna.

Studien kommer att genomföras enligt protokollet och i strikt överensstämmelse med ICH GCP, Helsingforsdeklarationen och alla tillämpliga myndighetskrav. Innan studien startar kommer studieprotokollet, utredarbroschyren och andra tillämpliga dokument att skickas till oberoende etiska kommittéer (EC) och ansvariga nationella och lokala myndigheter, enligt kraven i varje deltagande lands bestämmelser. Studien kan inledas först efter ett positivt yttrande från samordningscentrumets EC. Samordningscentret kommer skriftligen att informera utredarna om att alla etiska och juridiska krav har uppfyllts innan den första patienten registreras i studien. Efter att protokollet har godkänts kräver betydande ändringar av detta protokoll godkännande av samordningscentret. Efter avslutad studie kommer en slutlig studierapport att utarbetas och distribueras till tillsynsmyndigheter och EC enligt gällande regler. Innan en patient kan delta i studien måste patientens informerade samtycke erhållas i enlighet med GCP och lagkraven i det berörda landet. Patientinformationsblad och samtyckesformulär ska ha granskats och godkänts av ansvarig EC. Utredaren eller en auktoriserad representant kommer att förklara studiens natur, syfte, omfattning och förlopp, inklusive information om undersökningsterapin, potentiella fördelar och risker för patienten. Utöver muntlig information får patienten ett skriftligt patientinformationsblad med all relevant information. Tillräcklig tid kommer att ges för att diskutera eventuella frågor. Först efter att denna process är slutförd kan samtycke för deltagande ges. Samtycke måste erhållas före varje studiespecifik procedur och med tillräcklig tid innan en studierelaterad intervention enligt lokala krav. Samtyckesformuläret måste vara personligen undertecknat och daterat av den person som ger samtycke och av den utredare eller utsedda som leder processen för informerat samtycke med patienten. Samtyckesformuläret måste bevaras av utredaren som en del av studien. Dessutom får patienten en kopia av patientinformationsbladet och en kopia av sitt undertecknade och daterade samtyckesformulär. Bekräftelse på att samtycke erhållits kommer också att dokumenteras i journalen och på eCRF. Om en protokolländring skulle göras kan patientinformationsbladet behöva revideras för att återspegla ändringen/ändringarna i protokollet. Efter att EG har godkänt det reviderade informationsbladet och samtyckesformuläret är det utredarens ansvar att informera alla aktiva patienter som berörs av förändringen och att få deras skriftliga medgivande för fortsatt studie.

Alla patienter måste vara identifierbara under hela studien på studieplatsen. Utredaren kommer att föra en personlig lista med patientnummer och patientnamn för dataavstämning.

Primärt slutpunkt: 1) jämförelse av ticagrelor och klopidogrel på delta (skillnad) ST-segmentförhöjning genom intrakoronärt EKG under tvåstegs sekventiell koronarballonguppblåsning i den skyldige kärlet;

Sekundära slutpunkter: 1) jämförelse av ticagrelor och klopidogrel på CFR, IMR och FFR uppmätt i culprit-kärlet och referenskärlet i slutet av PCI. 2) angina poäng under kranskärlsballonguppblåsning.

Statistisk analys och effektberäkning: Provstorlek: om vi antar en absolut skillnad (delta) på 4 mm i förändringen av ST-segmentförskjutningen från den första till den andra ballonguppblåsningen mellan de två grupperna, beräknade vi att 30 patienter per grupp kommer att krävas att ha 80 % förmåga att detektera en statistiskt signifikant skillnad mellan grupper vid p < 0,05. Standardavvikelsen (SD) för den primära endpointen förväntas vara ~ 5,4 mm i varje behandlingsgrupp. Totalt 66 patienter kommer att skrivas in med tanke på en total bortfallsfrekvens på 10 %.

Den huvudsakliga analysen som ska göras är en jämförelse av den primära och sekundära endpointen (kontinuerliga variabler) mellan de två grupperna om 30 patienter vardera, som kommer att utvärderas med variansanalys (ANOVA). Den co-primära säkerhetsändpunkten, som är ett frekvensvärde, kommer att analyseras med Fisher-test.