Ticagrelor és előkezelés koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél (TAPER-S)

A ticagrelor egy reverzibilisen kötődő, közvetlen hatású, orális P2Y12 antagonista, amelyet akut koronária szindrómában szenvedő betegek atherothromboticus eseményeinek megelőzésére használnak. Nem tartozik a tienopiridinek közé; ez egy karbociklusos nukleozid, amely egy "első osztályú" ciklopentil-triazolo-pirimidin.

Két II. fázisú vizsgálatban dyspnoét észleltek a ticagrelor mellékhatásaként, dózisfüggő módon; és a PLATO vizsgálatban a ticagrelorral kezelt betegeknél 6%-kal több volt a nehézlégzés, mint a klopidogrellel kezelt betegeknél. Az ONSET/OFFSET vizsgálatban a dyspnoe gyakrabban társult ticagrelor-terápiához, mint a klopidogrél és a placebó a stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél (38,6%, 9,3%, illetve 8,3%), de ebben a vizsgálatban nem társult semmilyen más betegséggel. káros változás a szív- vagy tüdőfunkcióban. Ezt az eredményt akut koronária szindrómában szenvedő betegeknél is megerősítették.

Ennek a mellékhatásnak a mechanizmusa nagyrészt ismeretlen, bár a korai adatok azt mutatják, hogy a ticagrelor gátolja az adenozin újrafelvételét az ENT-1 vörösvérsejtek általi gátlásán keresztül, és ismert, hogy az intravénás adenozin infúzió átmeneti nehézlégzést okozhat hörgőszűkület hiányában. Egy másik mechanizmus, amely potenciálisan növeli az adenozinszintet a ticagrelor által, az adenozin-trifoszfát (ATP) vörösvérsejtekből történő felszabadulása. Ezen túlmenően a ticagrelor és az adenozin molekulák összehasonlítása arra utal, hogy hasonlóak; Az adenozin egy jól ismert kulcsfontosságú endogén molekula, amely szabályozza a szöveti funkciókat azáltal, hogy aktiválja a 4 G-protein-kapcsolt adenozin receptort: ​​A1, A2A, A2B és A3. Az adenozin felhalmozódik az extracelluláris térben, válaszul a metabolikus stresszre és a sejtkárosodásra; és az adenozinszint emelkedése ischaemia, hipoxia, gyulladás és trauma esetén figyelhető meg. Az adenozin gyulladáscsökkentő, szívvédő, cerebroprotektív, antiszklerotikus és antifibrotikus tulajdonságai, valamint a vérlemezkék-gátlás és az értágulat révén citoprotektorként működik.

Feltételezték, hogy a ticagrelor által kiváltott krónikus adenozin-túlterhelés hozzájárulhat a PLATO-ban megfigyelt érrendszeri eredmény-előnyökhöz, amellett, hogy a P2Y12 receptor blokádon keresztül gátló hatást gyakorol a vérlemezke aktivitásra. A közelmúltban kimutatták, hogy a ticagrelor növeli az adenozin által kiváltott fiziológiai válaszokat egészséges emberekben azáltal, hogy az adenozin által kiváltott koszorúér véráramlási sebesség (CBFV) dózis-válasz görbéjét balra tolja, és nem ST szegmens elevációval járó akut koszorúér esetén. A perkután koszorúér-beavatkozással kezelt szindrómás betegeknél, akik fenntartó adag ticagrelort kaptak, a koronária véráramlás sebessége nagyobb mértékben nő, mint a prasugrel fenntartó adagot kapó betegeknél, válaszul a növekvő adenozinkoncentrációra. Ezek a hatások összeegyeztethetők az adenozin-újrafelvétel blokkolásával is, amely a ticagrelor egy másik állítólagos pleiotróp hatása. A fokozott ticagrelorral kapcsolatos adenozin biohasznosulás három, egymással összefüggő mechanizmuson keresztül fejthet ki jótékony hatásokat.

Az előkondicionálás aktiválása: Az ischaemiás előkondicionálás, amely akár 5 perces ischaemiás epizódokból, majd reperfúzióból áll, kimutatták, hogy megvédi a szívet a későbbi hosszabb koszorúér-elzáródástól azáltal, hogy jelentősen csökkenti a nekrózis mértékét. Az adenozin kulcsszerepet játszik az ischaemiás előkondicionálás kiváltásában. Valójában az A1 adenozin receptorok stimulálása egy összetett útvonalat indít el, beleértve a protein kináz C epszilon izoformáját, az ATP-függő káliumcsatornákat, a mitokondriális permeabilitás átmeneti pórusait és másokat, például az oxigéngyökök paradox védőfelszabadulását, ami végül ellenállóbbá teszi a sejteket. ischaemiára. Embereknél az előkondicionálásra példa az infarktus előtti angina és az angina „bemelegítési jelenség”. Az előkondicionálás kísérletesen reprodukálható a koszorúérben ismétlődő ballonfelfújással, amelynek fő következménye a mellkasi fájdalom és az ST-szakasz elevációja. A farmakológiai előkondicionálás előidézhető adenozin vagy adenozin A1 agonistáinak intravénás vagy intrakoronáris beadásával. Egy közelmúltban nyulakon végzett vizsgálatban a szerzők a clopidogrel és a cangrelor (a ticagrelor intravénás analógja) infarktusellenes hatását figyelték meg, és ez nem a vérlemezke-aggregáció blokkolásának, hanem inkább a pre- és a cangrelor jelátviteli útvonalának aktiválásának az eredménye. utókondicionálás, amely magában foglalja a reperfúziós sérülést kiváltó kinázokat (RISK), beleértve az Akt és ERK-t, valamint az adenozin A2B receptorokat, a mitokondriális KATP csatornákat és a redox jelátvitelt. A cangrelor kardioprotektív hatását főemlős modellben igazolták.

A koszorúér mikrovaszkuláris diszfunkciójának javítása. Kimutatták, hogy a koszorúér mikrovaszkuláris diszfunkció befolyásolja az akut koszorúér-szindrómában szenvedő betegek prognózisát: Furber és munkatársai leírták, hogy az infarktushoz kapcsolódó artériában a Doppler áramlási sebesség paraméterei prognosztikai értékűek a hosszú távú szívesemények esetében. Ezenkívül Takahashi et al. azt találta, hogy az infarktushoz kapcsolódó artériában észlelt károsodott koszorúér áramlási tartalék sebesség (CFVR) szignifikánsan összefüggésbe hozható a megnövekedett szívesemények gyakoriságával a hosszú távú követés során. Ezenkívül kimutatták, hogy a mikrovaszkuláris funkció még az infarktusos szívizomszövettől távol eső nem ischaemiás régiókban is megváltozik, és van de Hoef és mtsai. a közelmúltban kimutatták, hogy a referencia érben perkután koszorúér beavatkozás után meghatározott mikrovaszkuláris diszfunkció szignifikánsan megnövekedett hosszú távú szívhalálozással jár.

A mikrovaszkuláris diszfunkció valószínűleg nem ST-elevációval járó akut koronária szindrómák (NSTEMI) hátterében is előfordul: Marzilli et al. azt találták, hogy instabil anginában szenvedő betegeknél a nyugalmi átmeneti szívizom-ischaemia epizódjai a koszorúér mikrovaszkuláris rezisztenciájának gyors növekedésével járnak, és ezt a növekedést thrombocyta-aggregáció gátló gyógyszerek adásával megakadályozzák.

Végül mikrovaszkuláris diszfunkció is előfordulhat a sikeres koszorúér-angioplasztika után: kimutatták, hogy a kezelt artéria által alátámasztott érágyban a koszorúér áramlási tartaléka károsodott, és ennek a mikrovaszkuláris diszfunkciónak a feloldásához legfeljebb három hónapra van szükség.

A sejtes előkondicionálás aktiválása. A humán csontvelőből származó szárról (hBMDSC) kimutatták, hogy jelentős terápiás potenciállal rendelkezik in vitro és in vivo. A terápiás előnyök mechanizmusának sokrétűnek kell lennie, magában kell foglalnia a fokozott expressziót és a trofikus/növekedési faktorok felszabadulását, amelyek autokrin és parakrin modulációt és védelmet biztosítanak a felnőtt emberi szívizomban, valamint stimulálják az endogén regeneratív válaszokat. Ha azonban ezt a sejtosztályt ischaemiás környezetnek tesszük ki, az csökkent túlélési arányt és károsodott angiogén kapacitást mutatott. A szubletális hipoxiának való kitettség károsíthatja a regenerációs folyamatokban részt vevő intracelluláris jelátviteli utakat, és nem biztos, hogy forrást biztosít számos trofikus ágens és növekedési faktor számára, amelyek fontos szerepet játszhatnak a sejtek túlélésében, angiogenezisében és a hBMDSC differenciálódásában. A közelmúltban a szívinfarktus állatmodelljében a P2Y12-blokkoló cangrelor hatásos kardioprotektív modulátornak bizonyult a progenitor sejtek mobilizálása és a myocytákon és a simaizomsejteken történő védőjelzésen keresztül, nem pedig a vérlemezke-aggregációra gyakorolt ​​​​hatással.

VIZSGÁLATTERVEZÉS ÉS MÓDSZERTAN Hipotézis

Ennek a tanulmánynak a célja a ticagrelor pleiotróp hatásainak felmérése, amelyek a kardiovaszkuláris mortalitásra gyakorolt ​​jótékony hatásának lehetséges mechanizmusait képviselhetik. Három különböző hipotézist fogunk tesztelni:

1. A ticagrelor a klopidogrélhez képest fokozhatja az ischaemiás előkondicionálást azoknál a betegeknél, akik stabil koszorúér-betegségben szenvednek, többeres koszorúér-betegségben szenvednek és szakaszos PCI-n esnek át.
2. A ticagrelor javíthatja a mikrovaszkuláris perfúziót a többeres koszorúér-betegségben szenvedő, szakaszos PCI-n áteső betegek szívizomjában.
3. A ticagrelor olyan pozitív hatásokat fejthet ki, amelyek fokozzák a hBMDSC parakrin modulációját, migrációját, homeingját és túlélését, ami potenciálisan hatással lehet a mikrovaszkuláris diszfunkcióra és az ischaemiára adott protektív válaszra (celluláris előkondicionálás).

A vizsgálat felépítése: A vizsgálat egy prospektív, randomizált, nyílt elrendezésű, vak végpontos vizsgálat, amelybe olyan többeres, stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegeket vonnak be, akik ischaemiával összefüggő PCI-n esnek át (a koszorúér-katéterezés során stresszteszttel és/vagy FFR-rel értékelve), és szakaszos PCI-t igényel. Azok a betegek, akiknél akut koszorúér-szindrómát tapasztalnak többeres koszorúér-betegségben, és akiknek be kell fejezniük a revaszkularizációt a nem-bűnös érben, stabilizáltnak tekinthetők a bűnös ér PCI-től számított egy hónap elteltével, és ezért bevonhatók. A beavatkozás után a betegeket a helyi rutin szerint kell kezelni. A véletlenszerű besorolást minden egyes vizsgálati helyen blokkolják annak érdekében, hogy az egyes toborzóközpontokon belül a betegek egyenletes egyensúlya legyen bármelyik gyógyszerre randomizálva.

A jelen vizsgálatba való felvételt 66 egymást követő betegnek javasolják, és jóváhagyásra a helyi etikai bizottság és a nemzeti szabályozó hatóság (AIFA) elé terjesztik, és az olasz szabályozási szabályok szerint hajtják végre.

A vizsgálatot a protokoll szerint, az ICH GCP, a Helsinki Deklaráció és az összes vonatkozó szabályozási követelmény szigorú betartásával végezzük. A vizsgálat megkezdése előtt a vizsgálati jegyzőkönyvet, a vizsgálói brosúrát és az egyéb vonatkozó dokumentumokat benyújtják a független etikai bizottságoknak (EB), valamint a felelős nemzeti és helyi hatóságoknak, az egyes részt vevő országok előírásai szerint. A vizsgálat csak a Koordinációs Központ EB kedvező véleményét követően indulhat. A Koordináló Központ írásban tájékoztatja a vizsgálókat arról, hogy minden etikai és jogi követelmény teljesült, mielőtt az első beteget bevonják a vizsgálatba. A jegyzőkönyv elfogadását követően a jegyzőkönyv lényeges módosításaihoz a Koordinációs Központ jóváhagyása szükséges. A tanulmány befejezése után a vizsgálat zárójelentését elkészítik, és a vonatkozó előírásoknak megfelelően eljuttatják a szabályozó hatóságokhoz és az EK-hoz. Mielőtt a beteg részt vehetne a vizsgálatban, a GCP-nek és az érintett ország jogi követelményeinek megfelelően meg kell szereznie a beteg beleegyezését. A betegtájékoztatót és a beleegyezési űrlapot a felelős EB-nek át kell tekintenie és jóvá kell hagynia. A vizsgáló vagy egy felhatalmazott megbízott elmagyarázza a vizsgálat természetét, célját, terjedelmét és lefolyását, beleértve a vizsgálati terápiára vonatkozó információkat, a beteget érintő lehetséges előnyöket és kockázatokat. A szóbeli tájékoztatáson túl a páciens írásos betegtájékoztatót kap, amely minden lényeges információt tartalmaz. Elegendő időt kell hagyni a felmerülő kérdések megvitatására. Csak ennek a folyamatnak a befejezése után adható hozzájárulás a részvételhez. A hozzájárulást minden vizsgálatspecifikus eljárás előtt meg kell szerezni, és a helyi követelményeknek megfelelően elegendő idővel a vizsgálattal kapcsolatos beavatkozás előtt. A beleegyezési formanyomtatványt a beleegyezést adó egyénnek és a pácienssel a tájékoztatáson alapuló beleegyezési folyamatot vezető vizsgálónak vagy megbízottnak személyesen alá kell írnia és dátummal kell ellátnia. A hozzájárulási űrlapot a vizsgálónak meg kell őriznie a vizsgálati jegyzőkönyvek részeként. Ezenkívül a beteg megkapja a betegtájékoztató egy példányát, valamint az aláírt és keltezett beleegyező nyilatkozatának másolatát. A hozzájárulás megszerzésének megerősítése az orvosi nyilvántartásban és az eCRF-en is szerepel. A protokoll módosítása esetén előfordulhat, hogy a betegtájékoztatót felül kell vizsgálni, hogy az tükrözze a protokoll változását. Miután az EB jóváhagyta a felülvizsgált adatlapot és a beleegyezési űrlapot, a vizsgáló felelőssége, hogy a változás által érintett összes aktív beteget értesítse, és írásos hozzájárulását megkapja a vizsgálat folytatásához.

Minden betegnek azonosíthatónak kell lennie a vizsgálat során a vizsgálat helyszínén. A vizsgáló személyi listát vezet a betegszámokról és a betegek nevéről az adategyeztetés érdekében.

Elsődleges végpont: 1) a ticagrelor és a clopidogrel összehasonlítása a delta (különbség) ST-szakasz elevációján intrakoronáris EKG-val a kétlépcsős szekvenciális koszorúér ballon felfújása során a tettes érben;

Másodlagos végpontok: 1) a ticagrelor és a clopidogrel összehasonlítása a CFR-en, az IMR-en és az FFR-en, amelyeket a PCI végén a hibás érben és a referencia érben mértek. 2) angina pontszám a koszorúér-ballon felfújása során.

Statisztikai elemzés és teljesítményszámítás: Mintanagyság: 4 mm-es abszolút különbséget (delta) feltételezve az ST-szegmens eltolódásának változásában az elsőtől a második ballonfelfúvásig a 2 csoport között, úgy számoltuk, hogy csoportonként 30 betegre lesz szükség. hogy 80%-os teljesítményük legyen statisztikailag szignifikáns különbség kimutatására a csoportok között p < 0,05 esetén. Az elsődleges végpont standard eltérése (SD) várhatóan ~ 5,4 mm minden kezelési csoportban. Összesen 66 beteget vonnak be, figyelembe véve a 10%-os teljes lemorzsolódást.

Az elvégzendő fő elemzés az elsődleges és másodlagos végpont (folyamatos változók) összehasonlítása a két, egyenként 30 betegből álló csoport között, amelyeket a varianciaanalízissel (ANOVA) kell értékelni. A társ-elsődleges biztonsági végpont, amely egy gyakorisági érték, Fisher-teszttel kerül elemzésre.