はしかと DTP ワクチン接種の相互作用

多くの研究は、定期的な予防接種拡大プログラム (EPI) ワクチン接種が子供の生存に「非特異的」または「異種」の影響を与えることを示しています。 これらの効果は、生存への影響が標的感染の減少に比例すると想定されていたため、過去には見落とされていました。 バングラデシュとギニアビサウでの大規模な疫学研究では、麻疹ワクチン (MV) を含む生ワクチンが全体的な死亡率に有益な影響を与えることが示されていますが、これはワクチン特有の病気に対する保護では説明できません。 有害な非特異的影響は、ワクチンが麻疹に対して完全に保護されていたにもかかわらず、男の子ではなく女の子の死亡率が2倍に増加した高力価MV試験で説得力のある方法で示されました. これらの試験の再解釈は、最も可能性の高い説明は、女性の死亡率の増加はMV後に提供された不活化ワクチンによるものであることを示しました. 小規模な観察研究では、ジフテリア、破傷風、および全細胞百日咳混合ワクチン (DTwP) を MV と一緒に、または MV の後に接種すると、MV の有益な効果が無効になり、死亡率が増加する可能性があることがさらに示されています。 しかし、DTwP の最後の投与後に MV が投与された場合、男女の双子のペアの女の子の死亡率の増加は明らかではありませんでした。 ガンビアの現在の EPI スケジュールでは、DTwP は 2、3、4 か月で単回投与ワクチンとして、MV は 9 か月で投与されます。 しかし、特に低所得国では、多くの子供がワクチン接種に遅れ、その後間違った順序で接種を受ける可能性があります。 特に DTP はしばしば間違った時点で与えられます。 MV を伴う 3 回目の DTP 用量 (DTP3)。 ワクチンを投与する順序が重要であるという証拠が増えていることを考えると、見逃された EPI ワクチンを後期のプレゼンテーションで投与したり、2 年目に DTP で追加免疫したりするという日常的な慣行はお勧めできません。

これらの効果の背後にあるメカニズムは不明であり、免疫学的根拠があるかどうかはまだ調査されていません. ワクチンの有効性に関する対照試験の大部分は、ワクチンの有効性をテストするためのワクチン特異的抗体 (Ab) 応答に焦点を当てており、T 細胞の記憶誘導を調査した研究はほとんどありません。 実際、MV に対する細胞応答は、重篤な疾患や死亡を防ぐ上で極めて重要であると思われ、百日咳菌感染を防ぐには細胞応答が必要です。 Bacillus Calmette-Guerin (BCG) や MV などの生ワクチンは、Th1 型免疫応答を刺激することが示されています。 不活化ワクチンである DTwP に対する免疫応答は、全細胞の百日咳成分が Th1 応答に偏っているにもかかわらず、幼少期に Th2 に偏る傾向があります。 DTwP には、アルミニウムベースのアジュバントである水酸化アルミニウムが含まれています。水酸化アルミニウムは、体液性および Th2 応答の促進には優れていますが、良好な細胞性免疫および長期 T 細胞記憶の生成には不十分です。 生ワクチンと不活化ワクチンに対する細胞反応性のこの二極化は、不活化ワクチンを生ワクチンと一緒に投与すると生ワクチンの有益な効果が無効になる理由を説明するかもしれません。 逆に、DTwP の後に生ワクチンを投与すると、保護的な Th1 型免疫へのシフトが引き起こされる可能性があり、DTwP の有害な影響が減少し、非特異的な生存利益がもたらされます。 興味深いことに、水酸化アルミニウムは、動物モデルで結核 (TB) に対する感受性を高めることが示されています。 したがって、DTwP のアルミニウム アジュバントは、おそらく他の感染症やワクチンに対する T 細胞記憶の生成への影響​​を通じて、生ワクチンに対する DTwP の有害な影響に関与している可能性があります。

観察された DTwP / MV 相互作用の影響を完全に T ヘルパー細胞 1 (Th1) / Th2 プロファイルのシフトに帰することは、過度に単純化される可能性がありますが、この現象を解明するための良い出発点を提供します。 考慮が必要な免疫応答の他の部門は、制御性 T 細胞 (Treg) と Th17 炎症性 T 細胞系列です。 前者は、自然発生および誘導された T 細胞の異種グループであり、多くの感染症に対する免疫において調節的役割を果たすことが示されていますが、ヒトのワクチン免疫原性におけるそれらの生成または機能的役割についてはほとんど知られていません。 新生児は高レベルの機能的な Treg を持っていることが知られており、これらは、幼い頃に遭遇した抗原に対する免疫応答の制御や、自己反応応答の調節に不可欠である可能性があります。 麻疹ワクチン接種はT細胞応答の抑制を引き起こし、麻疹ワクチン接種を受けた子供はフォークヘッドボックスP3（FOXP3）の発現をアップレギュレートし（Ota et al、私信）、Tregの役割を示唆しています。 したがって、Treg の誘導は、MV に対する免疫応答の重要な要素である可能性があります。

この研究では、DTP または MV を単独または同時に投与した場合の免疫学的影響を詳細に調査します。 この研究には介入試験が含まれ、T 細胞記憶 (エフェクターおよび中枢)、体液性応答、炎症誘発性サイトカインプロファイル (Th1、Th2、Th17) および麻疹に対する Treg 応答の生成に対する MV を含む DTP の効果を分析します。抗原をリコールします。 私たちの詳細な免疫学的研究は、DTP / MV 相互作用の潜在的なメカニズムに関する重要な免疫学的データを提供します。 DTP 単独または DTP と MV を同時に投与することによる免疫学的効果を包括的に理解することは、これらの介入が有害である理由を理解するのに役立ち、現在の EPI プラクティスを改良する必要性を示唆する可能性があります。 また、現在の EPI ワクチン間の有害な相互作用の可能性による免疫学的影響を詳細に理解することも重要です。 結核とマラリアのワクチン。 さらに、MV が生存に利益をもたらすメカニズムを理解することで、将来のワクチン設計に利用できる戦略を特定できる可能性があります。

すべての乳児は、生後18か月でMVチャレンジを受け、免疫学的パラメーターは1か月後に分析されます。 これにより、生後 10 か月のワクチン群の効果が生後 18 か月まで持続し、新しい免疫チャレンジに対する免疫応答に影響を与えるかどうかが確立されます。

以下に詳述する 2 つの主要な仮説が出発点としてテストされますが、他の免疫学的アッセイが実施されます。 さらに、ワクチンの異種効果は男性と女性で異なり、一般に女性の方が影響を受けやすいため、すべての分析で性別が考慮されます。

仮説:

1. DTP (不活化ワクチン) は主に Th2 応答を促進し、MV (生ワクチン) は主に Th1 応答を促進します。 MV に対する Th1 応答を活性化しようとするときに発生する DTP 駆動型 Th2 応答は、麻疹特異的記憶応答および他のリコール抗原に対する応答のプライミングを妨害します。
2. MV 時の DTP からの余分な Th2 刺激は、MV に対する免疫応答の必須コンポーネントである制御性 T 細胞 (Treg) の生成を可能にするシグナルが多すぎます。