De interactie tussen mazelen en DTP-vaccinatie

Veel onderzoeken tonen aan dat routinematige vaccinaties met een uitgebreid programma voor immunisatie (EPI) "niet-specifieke" of "heterologe" effecten hebben op de overleving van kinderen die niet kunnen worden verklaard door bescherming tegen de vaccinspecifieke ziekte. Deze effecten werden in het verleden over het hoofd gezien omdat werd aangenomen dat de impact op de overleving evenredig zou zijn met de vermindering van de beoogde infectie. Grote epidemiologische studies in Bangladesh en Guinee-Bissau hebben aangetoond dat levende vaccins, waaronder het mazelenvaccin (MV), gunstige effecten hebben op de algehele mortaliteit die niet kan worden verklaard door bescherming tegen de vaccinspecifieke ziekte. Schadelijke niet-specifieke effecten werden overtuigend aangetoond in de MV-onderzoeken met hoge titer, waarin meisjes, maar niet jongens, een tweevoudige toename in mortaliteit hadden, hoewel het vaccin volledig beschermend was tegen mazelen. Een herinterpretatie van deze onderzoeken gaf aan dat de meest waarschijnlijke verklaring was dat de verhoogde vrouwelijke mortaliteit te wijten was aan geïnactiveerde vaccins die na MV werden verstrekt. Verder is in kleinere observationele onderzoeken aangetoond dat het ontvangen van een combinatievaccin tegen difterie, tetanus en kinkhoest met hele cellen (DTwP), hetzij met of na MV, de gunstige effecten van MV tenietdoet, en kan leiden tot een verhoogde mortaliteit. De verhoogde mortaliteit van meisjes in mannelijke-vrouwelijke tweelingparen was echter niet duidelijk toen MV werd gegeven na de laatste dosis DTwP. In het huidige EPI-schema in Gambia wordt DTwP toegediend als een vaccin met een enkele dosis na 2, 3 en 4 maanden, en MV na negen maanden. Veel kinderen, vooral in lage-inkomenslanden, komen echter te laat voor hun vaccins en kunnen ze vervolgens in de verkeerde volgorde krijgen. Met name DTP wordt vaak op het verkeerde moment gegeven, b.v. de derde DTP-dosis (DTP3) met MV. Gezien het toenemende bewijs dat de volgorde waarin vaccins worden toegediend cruciaal is, is de routinematige praktijk van het toedienen van gemiste EPI-vaccins bij late presentatie of boosting met DTP in jaar 2 misschien niet aan te raden.

Het mechanisme achter deze effecten is onbekend en of er een immunologische basis is, moet nog worden onderzocht. De meeste gecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van vaccins waren gericht op vaccinspecifieke antilichaamreacties (Ab) om de werkzaamheid van het vaccin te testen, en er zijn maar weinig onderzoeken die T-celgeheugeninductie hebben onderzocht, ondanks het feit dat dit waarschijnlijk van cruciaal belang is voor bescherming op de lange termijn. Inderdaad, de cellulaire respons op MV lijkt cruciaal te zijn bij de bescherming tegen ernstige ziekte en overlijden, en cellulaire responsen zijn nodig om te beschermen tegen Bordetella pertussis-infectie. Van levende vaccins zoals bacillus Calmette-Guerin (BCG) en MV is aangetoond dat ze Th1-type immuunresponsen stimuleren. De immuunrespons op DTwP, een gedood vaccin, neigt vroeg in het leven naar Th2-bias, ondanks het feit dat de kinkhoestcomponent van de hele cel neigt naar een Th1-respons. DTwP bevat een op aluminium gebaseerd adjuvans, aluminiumhydroxide, dat uitstekend is in het bevorderen van humorale en Th2-responsen, maar slecht in het genereren van goede celgemedieerde immuniteit en T-celgeheugen op lange termijn. Deze polarisatie van cellulaire reactiviteit op levende en gedode vaccins kan verklaren waarom het toedienen van een gedood vaccin met een levend vaccin het gunstige effect van het levende vaccin tenietdoet. Omgekeerd kan het toedienen van een levend vaccin na DTwP een verschuiving naar beschermende Th1-type immuniteit veroorzaken, waardoor de schadelijke effecten van DTwP worden verminderd en een niet-specifiek overlevingsvoordeel wordt verkregen. Interessant is dat is aangetoond dat aluminiumhydroxide in diermodellen een verhoogde vatbaarheid voor tuberculose (tbc) veroorzaakt. Het aluminiumadjuvans in DTwP kan dus een rol spelen bij het schadelijke effect van DTwP op levende vaccins, mogelijk door invloed op het genereren van T-celgeheugen voor andere infecties en vaccins.

Het volledig toeschrijven van de waargenomen effecten van de DTwP / MV-interacties aan verschuivingen in het T-helpercel 1 (Th1) / Th2-profiel is waarschijnlijk een oversimplificatie, maar biedt een goed startpunt om dit fenomeen te ontrafelen. Andere takken van de immuunrespons die overwogen moeten worden, zijn regulerende T-cellen (Tregs) en de Th17 inflammatoire T-cellijn. De eerste zijn een heterogene groep van natuurlijk voorkomende en geïnduceerde T-cellen, en er is aangetoond dat ze een regulerende rol spelen bij de immuniteit tegen een aantal infectieziekten, maar er is bijna niets bekend over hun generatie of functionele rol bij de immunogeniciteit van vaccins bij mensen. Het is bekend dat pasgeborenen hoge niveaus van functionele Tregs hebben, en deze zijn waarschijnlijk essentieel bij het beheersen van de immuunrespons op antigenen die in het vroege leven worden aangetroffen, evenals bij het moduleren van zelfreactieve reacties. Vaccinatie tegen mazelen veroorzaakt onderdrukking van T-celresponsen, en met mazelen gevaccineerde kinderen reguleren de expressie van Forkhead Box P3 (FOXP3) (Ota et al, persoonlijke communicatie), wat een rol suggereert voor Tregs. Treg-inductie is dus waarschijnlijk een belangrijk onderdeel van de immuunrespons op MV.

Deze studie zal in detail de immunologische gevolgen onderzoeken van het alleen of tegelijkertijd geven van DTP of MV. De studie omvat een interventiestudie om het effect te analyseren van het geven van DTP met MV op het genereren van T-celgeheugen (effector en centraal), humorale reacties, pro-inflammatoir cytokineprofiel (Th1, Th2, Th17) en Treg-reacties op mazelen en herinneren aan antigenen. Onze gedetailleerde immunologische studies zullen vitale immunologische gegevens opleveren over mogelijke mechanismen van de DTP/MV-interactie. Een uitgebreid begrip van de immunologische effecten van het gelijktijdig toedienen van DTP alleen of DTP en MV zal ons helpen begrijpen waarom deze interventies schadelijk kunnen zijn, en kan de noodzaak suggereren om de huidige EPI-praktijken te verfijnen. Het is ook van cruciaal belang om een ​​gedetailleerd inzicht te krijgen in de immunologische effecten van mogelijke schadelijke interacties tussen de huidige EPI-vaccins, alvorens nieuwe vaccins te introduceren die beschikbaar komen voor testen in het vroege leven, b.v. Vaccins tegen tuberculose en malaria. Bovendien zou het begrijpen van mechanismen waardoor MV overlevingsvoordelen biedt, strategieën kunnen identificeren die kunnen worden gebruikt bij het ontwerpen van toekomstige vaccins.

Alle baby's krijgen een MV-uitdaging op de leeftijd van 18 maanden en de immunologische parameters worden 1 maand later geanalyseerd. Dit zal vaststellen of eventuele effecten van de vaccingroep op de leeftijd van 10 maanden aanhouden tot de leeftijd van 18 maanden en de immuunrespons op een nieuwe immuunuitdaging beïnvloeden.

Twee primaire hypothesen, zoals hieronder beschreven, zullen als uitgangspunt worden getest, maar er zullen ook andere immunologische tests worden uitgevoerd. Bovendien zullen alle analyses rekening houden met het geslacht, aangezien de heterologe effecten van vaccins verschillend zijn bij mannen en vrouwen, waarbij vrouwen over het algemeen vatbaarder zijn.

Hypothesen:

1. DTP (een gedood vaccin) drijft voornamelijk een Th2-respons aan en MV (een levend vaccin) drijft voornamelijk een Th1-respons aan. Een door DTP aangestuurde Th2-respons die optreedt op het moment dat wordt geprobeerd een Th1-respons op MV te activeren, zal de priming van mazelenspecifieke geheugenresponsen en responsen op andere recall-antigenen verstoren.
2. De extra Th2-stimulatie van DTP op het moment van MV zal te veel signalen afgeven om de aanmaak van regulatoire T-cellen (Tregs) mogelijk te maken, die een essentieel onderdeel zijn van de immunologische respons op MV.