Tuhkarokko- ja DTP-rokotteen välinen vuorovaikutus

Monet tutkimukset osoittavat, että rutiininomaisilla laajennetun immunisointiohjelman (EPI) rokotteilla on "epäspesifisiä" tai "heterologisia" vaikutuksia lasten eloonjäämiseen, joita ei voida selittää rokotekohtaista tautia vastaan ​​​​suojalla. Nämä vaikutukset jätettiin aiemmin huomiotta, koska oletettiin, että vaikutus eloonjäämiseen olisi verrannollinen kohteena olevan infektion vähenemiseen. Bangladeshissa ja Guinea-Bissaussa tehdyt suuret epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että elävillä rokotteilla, mukaan lukien tuhkarokkorokotteella (MV), on suotuisia vaikutuksia kokonaiskuolleisuuteen, mitä ei voida selittää suojalla rokotekohtaista tautia vastaan. Haitalliset epäspesifiset vaikutukset osoitettiin vakuuttavasti korkeatitterisissä MV-tutkimuksissa, joissa tyttöjen, mutta ei poikien, kuolleisuus kaksinkertaistui, vaikka rokote suojasi täysin tuhkarokkoa vastaan. Näiden kokeiden uudelleentulkinta osoitti, että todennäköisin selitys oli, että naisten lisääntynyt kuolleisuus johtui MV:n jälkeen annetuista inaktivoiduista rokotteista. Pienemmissä havaintotutkimuksissa on lisäksi osoitettu, että kurkkumätä-, jäykkäkouristus- ja kokosoluisen pertussis-rokotteen (DTwP) saaminen joko MV:n kanssa tai sen jälkeen kumoaa MV:n hyödylliset vaikutukset ja voi johtaa lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Tyttöjen lisääntynyt kuolleisuus mies-naaraspareissa ei kuitenkaan ollut ilmeistä, kun MV annettiin viimeisen DTwP-annoksen jälkeen. Gambian nykyisessä EPI-aikataulussa DTwP:tä annetaan kerta-annosrokotteena 2, 3 ja 4 kuukauden iässä ja MV yhdeksän kuukauden iässä. Monet lapset, erityisesti pienituloisissa maissa, saapuvat kuitenkin myöhässä rokotteensa ja voivat myöhemmin saada ne väärässä järjestyksessä. Erityisesti DTP annetaan usein väärään aikaan, esim. kolmas DTP-annos (DTP3) MV:llä. Koska yhä enemmän näyttöä siitä, että rokotteiden antojärjestys on ratkaiseva, rutiinikäytäntö, jossa väliin jääneiden EPI-rokotteiden antaminen myöhään annettaessa tai tehoste DTP:llä vuonna 2, ei ehkä ole suositeltavaa.

Näiden vaikutusten taustalla olevaa mekanismia ei tunneta, ja onko olemassa immunologista perustaa, ei ole vielä tutkittu. Suurin osa kontrolloiduista rokotteen tehokkuutta koskevista tutkimuksista on keskittynyt rokotespesifisten vasta-aineiden (Ab) vasteisiin rokotteen tehokkuuden testaamiseksi, ja harvat tutkimukset ovat tutkineet T-solumuistin induktiota huolimatta siitä, että se on todennäköisesti kriittinen pitkän aikavälin suojan kannalta. Todellakin, solujen vaste MV:lle näyttää olevan ratkaiseva suojattaessa vakavaa sairautta ja kuolemaa vastaan, ja soluvasteita tarvitaan suojaamaan Bordetella pertussis -infektiolta. Elävien rokotteiden, kuten bacillus Calmette-Guerin (BCG) ja MV, on osoitettu stimuloivan Th1-tyypin immuunivasteita. Immuunivaste DTwP:lle, tapetulle rokotteelle, on yleensä Th2-vinoutunut varhaisessa elämässä huolimatta siitä, että koko solun hinkuyskäkomponentti painottuu kohti Th1-vastetta. DTwP sisältää alumiinipohjaista adjuvanttia, alumiinihydroksidia, joka on erinomainen edistämään humoraalisia ja Th2-vasteita, mutta huono luomaan hyvää soluvälitteistä immuniteettia ja pitkäaikaista T-solumuistia. Tämä solujen reaktiivisuuden polarisoituminen eläviin ja tapettuihin rokotteisiin saattaa selittää, miksi tapetun rokotteen antaminen elävän rokotteen kanssa kumoaa elävän rokotteen hyödyllisen vaikutuksen. Sitä vastoin elävän rokotteen antaminen DTwP:n jälkeen voi aiheuttaa siirtymisen kohti suojaavaa Th1-tyyppistä immuniteettia, mikä vähentää DTwP:n haitallisia vaikutuksia ja tarjoaa epäspesifisen eloonjäämisedun. Mielenkiintoista on, että alumiinihydroksidin on osoitettu lisäävän alttiutta tuberkuloosille (TB) eläinmalleissa. Siten DTwP:n alumiiniadjuvantilla voi olla rooli DTwP:n vahingollisessa vaikutuksessa eläviin rokotteisiin, mahdollisesti vaikuttamalla T-solumuistin muodostumiseen muihin infektioihin ja rokotteisiin.

DTwP/MV-vuorovaikutusten havaittujen vaikutusten antaminen kokonaan T-auttajasolun 1 (Th1)/Th2-profiilin muutoksille on todennäköisesti liiallista yksinkertaistamista, mutta tarjoaa hyvän lähtökohdan tämän ilmiön purkamiseen. Muita immuunivasteen haaroja, jotka on otettava huomioon, ovat säätelevät T-solut (Tregs) ja Th17-tulehduksellinen T-solulinja. Ensin mainitut ovat heterogeeninen ryhmä luonnossa esiintyviä ja indusoituja T-soluja, ja niillä on osoitettu olevan säätelevä rooli immuniteetissa useille tartuntataudeille, mutta niiden synnystä tai toiminnallisesta roolista rokotteen immunogeenisyydessä ihmisillä ei tiedetä lähes mitään. Vastasyntyneillä tiedetään olevan korkea funktionaalisten Tregien taso, ja nämä ovat todennäköisesti välttämättömiä immuunivasteen hallinnassa varhaisessa iässä havaittuja antigeenejä vastaan ​​sekä moduloimaan itsereaktiivisia vasteita. Tuhkarokkorokotus estää T-soluvasteita, ja tuhkarokkorokotetut lapset säätelevät Forkhead Box P3 (FOXP3) -ekspressiota (Ota et al, henkilökohtainen viestintä), mikä viittaa Tregin rooliin. Siten Treg-induktio on todennäköisesti tärkeä komponentti immuunivasteessa MV:lle.

Tämä tutkimus tutkii yksityiskohtaisesti immunologisia seurauksia, jotka aiheutuvat DTP:n tai MV:n antamisesta yksinään tai samanaikaisesti. Tutkimukseen sisältyy interventiokoe, jossa analysoidaan DTP:n antamisen vaikutusta MV:n kanssa T-solumuistin muodostumiseen (efektori ja keskushermosto), humoraalisiin vasteisiin, tulehdusta edistävään sytokiiniprofiiliin (Th1, Th2, Th17) ja Treg-vasteisiin tuhkarokko- ja muistaa antigeenit. Yksityiskohtaiset immunologiset tutkimuksemme tarjoavat tärkeitä immunologisia tietoja DTP/MV-vuorovaikutuksen mahdollisista mekanismeista. Kattava ymmärrys joko yksinään DTP:n tai DTP:n ja MV:n samanaikaisen antamisen immunologisista vaikutuksista auttaa meitä ymmärtämään, miksi nämä interventiot voivat olla haitallisia, ja saattaa viitata tarpeeseen jalostaa nykyisiä EPI-käytäntöjä. On myös ratkaisevan tärkeää saada yksityiskohtainen ymmärrys nykyisten EPI-rokotteiden välisten mahdollisten haitallisten vuorovaikutusten immunologisista vaikutuksista, ennen kuin otetaan käyttöön uusia rokotteita, joita on tulossa testattavaksi varhaisessa iässä, esim. TB- ja malariarokotteet. Lisäksi sellaisten mekanismien ymmärtäminen, joiden avulla MV tarjoaa eloonjäämisetuja, voi tunnistaa strategioita, joita voidaan hyödyntää tulevassa rokotesuunnittelussa.

Kaikille imeväisille annetaan MV-altistus 18 kuukauden iässä, ja immunologiset parametrit analysoidaan kuukauden kuluttua. Tämä määrittää, säilyvätkö rokoteryhmän vaikutukset 10 kuukauden iässä 18 kuukauden ikään asti ja vaikuttavatko immuunivasteeseen uudelle immuunihaasteelle.

Kaksi alla kuvattua ensisijaista hypoteesia testataan lähtökohtana, mutta muita immunologisia määrityksiä suoritetaan. Lisäksi kaikissa analyyseissä otetaan huomioon sukupuoli, koska rokotteiden heterologiset vaikutukset ovat erilaisia ​​miehillä ja naisilla, ja naiset ovat yleensä herkempiä.

Hypoteesit:

1. DTP (tapettu rokote) ohjaa ensisijaisesti Th2-vastetta ja MV (elävä rokote) ensisijaisesti Th1-vastetta. DTP-ohjattu Th2-vaste, joka esiintyy silloin, kun yritetään aktivoida Th1-vastetta MV:lle, häiritsee tuhkarokko-spesifisten muistivasteiden ja muiden palautusantigeenien aiheuttamien vasteiden käynnistymistä.
2. Ylimääräinen Th2-stimulaatio DTP:stä MV:n aikana antaa liian monta signaalia mahdollistaakseen säätelevien T-solujen (Treg-solujen) muodostumisen, jotka ovat olennainen komponentti immunologisessa vasteessa MV:lle.