Взаимодействие между корью и вакцинацией АКДС

Многие исследования показывают, что рутинная вакцинация в рамках Расширенной программы иммунизации (РПИ) оказывает «неспецифическое» или «гетерологическое» воздействие на выживаемость детей, которое нельзя объяснить защитой от вакциноспецифического заболевания. В прошлом на эти эффекты не обращали внимания, поскольку предполагалось, что влияние на выживаемость будет пропорционально снижению целевой инфекции. Крупные эпидемиологические исследования в Бангладеш и Гвинее-Бисау показали, что живые вакцины, в том числе вакцина против кори (КК), оказывают благотворное влияние на общую смертность, что нельзя объяснить защитой от вакциноспецифического заболевания. Вредные неспецифические эффекты были убедительно продемонстрированы в испытаниях с высокими титрами MV, в которых девочки, а не мальчики, имели двукратное увеличение смертности, даже несмотря на то, что вакцина полностью защищала от кори. Новая интерпретация этих испытаний показала, что наиболее вероятным объяснением было то, что повышенная женская смертность была вызвана введением инактивированных вакцин после МВ. Кроме того, в небольших обсервационных исследованиях было показано, что введение комбинированной вакцины против дифтерии, столбняка и цельноклеточного коклюша (DTwP) либо с MV, либо после него сводит на нет положительные эффекты MV и может привести к увеличению смертности. Однако повышенная смертность девочек в парах близнецов мужского и женского пола не была очевидна, когда ВВ вводили после последней дозы АКДС. В действующей схеме РПИ в Гамбии АКДС вводится в виде однократной дозы вакцины в возрасте 2, 3 и 4 месяцев, а МВ – в девять месяцев. Однако многие дети, особенно в странах с низким уровнем дохода, поздно приходят на вакцинацию и впоследствии могут получить ее в неправильном порядке. В частности, DTP часто назначается не в тот момент времени, т.е. третья доза АКДС (АКДС3) с МВ. Учитывая все больше данных о том, что порядок введения вакцин имеет решающее значение, рутинная практика введения пропущенных вакцин РПИ при позднем поступлении или бустерная вакцинация АКДС на 2-м году жизни может быть нецелесообразной.

Механизм этих эффектов неизвестен, и еще предстоит выяснить, существует ли иммунологическая основа. Большинство контролируемых испытаний эффективности вакцин были сосредоточены на ответах вакциноспецифических антител (Ab) на тестируемую эффективность вакцины, и в нескольких исследованиях изучалась индукция Т-клеточной памяти, несмотря на то, что она, вероятно, имеет решающее значение для долгосрочной защиты. Действительно, клеточный ответ на ВК, по-видимому, имеет решающее значение для защиты от тяжелых заболеваний и смерти, а клеточные ответы необходимы для защиты от инфекции Bordetella pertussis. Было показано, что живые вакцины, такие как бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и МВ, стимулируют иммунный ответ типа Th1. Иммунный ответ на АКДС, убитую вакцину, имеет тенденцию к Th2-смещению в раннем возрасте, несмотря на то, что цельноклеточный коклюшный компонент смещается в сторону Th1-ответа. DTwP содержит адъювант на основе алюминия, гидроксид алюминия, который превосходно стимулирует гуморальный и Th2-ответы, но не создает хорошего клеточно-опосредованного иммунитета и долговременной Т-клеточной памяти. Эта поляризация клеточной реактивности на живые и убитые вакцины может объяснить, почему введение убитой вакцины вместе с живой вакциной отменяет положительный эффект живой вакцины. И наоборот, введение живой вакцины после АКДС может вызвать сдвиг в сторону протективного иммунитета типа Th1, тем самым уменьшая вредное воздействие АКДС и обеспечивая неспецифическое преимущество в выживаемости. Интересно, что на животных моделях было показано, что гидроксид алюминия вызывает повышенную восприимчивость к туберкулезу (ТБ). Таким образом, алюминиевый адъювант в АКДС может играть роль в неблагоприятном воздействии АКДС на живые вакцины, возможно, за счет влияния на формирование памяти Т-клеток к другим инфекциям и вакцинам.

Приписывание наблюдаемых эффектов взаимодействий DTwP / MV исключительно сдвигам в профиле Т-хелперных клеток 1 (Th1) / Th2, вероятно, будет чрезмерным упрощением, но дает хорошую отправную точку для разгадки этого явления. Другими ответвлениями иммунного ответа, которые необходимо учитывать, являются регуляторные Т-клетки (Tregs) и линия воспалительных Т-клеток Th17. Первые представляют собой гетерогенную группу встречающихся в природе и индуцированных Т-клеток, и было показано, что они играют регулирующую роль в иммунитете к ряду инфекционных заболеваний, но почти ничего не известно об их образовании или функциональной роли в иммуногенности вакцин у людей. Известно, что у новорожденных высокий уровень функциональных Treg, и они, вероятно, необходимы для контроля иммунного ответа на антигены, встречающиеся в раннем возрасте, а также для модулирования аутореактивных ответов. Вакцинация против кори вызывает подавление Т-клеточного ответа, а вакцинированные против кори дети активируют экспрессию Forkhead Box P3 (FOXP3) (Ota et al, личное сообщение), что указывает на роль Treg. Таким образом, индукция Treg, вероятно, является важным компонентом иммунного ответа на MV.

В этом исследовании будут подробно изучены иммунологические последствия введения АКДС или ВК по отдельности или одновременно. Исследование будет включать интервенционное испытание для анализа влияния введения АКДС с МВ на формирование Т-клеточной памяти (эффекторной и центральной), гуморальные ответы, профиль провоспалительных цитокинов (Th1, Th2, Th17) и ответы Treg на корь и вспомнить антигены. Наши подробные иммунологические исследования предоставят жизненно важные иммунологические данные о потенциальных механизмах взаимодействия DTP/MV. Всестороннее понимание иммунологических эффектов введения только АКДС или одновременного введения АКДС и МВ поможет нам понять, почему эти вмешательства могут быть вредными, и может указать на необходимость уточнения существующих методов РПИ. Также крайне важно получить детальное представление об иммунологических эффектах возможных вредных взаимодействий между текущими вакцинами РПИ, прежде чем внедрять новые вакцины, которые становятся доступными для тестирования в раннем возрасте, например. Вакцины против туберкулеза и малярии. Кроме того, понимание механизмов, с помощью которых MV обеспечивает преимущества для выживания, может определить стратегии, которые можно будет использовать при разработке будущей вакцины.

Всем младенцам в возрасте 18 месяцев будет проведена провокация ВК, а через 1 месяц будут проанализированы иммунологические параметры. Это позволит установить, сохраняются ли какие-либо групповые эффекты вакцины в возрасте 10 месяцев до возраста 18 месяцев и влияют ли они на иммунный ответ на новый иммунный вызов.

В качестве отправной точки будут проверены две основные гипотезы, подробно описанные ниже, но будут проведены и другие иммунологические анализы. Кроме того, во всех анализах будет учитываться пол, поскольку гетерологичные эффекты вакцин различаются у мужчин и женщин, при этом женщины, как правило, более восприимчивы.

Гипотезы:

1. АКДС (убитая вакцина) вызывает в первую очередь ответ Th2, а МВ (живая вакцина) вызывает в первую очередь ответ Th1. DTP-зависимый Th2-ответ, происходящий во время попытки активировать Th1-ответ на MV, будет мешать праймированию специфических для кори ответов памяти и ответов на другие антигены памяти.
2. Дополнительная стимуляция Th2 от DTP во время MV будет давать слишком много сигналов, чтобы позволить генерацию регуляторных Т-клеток (Tregs), которые являются важным компонентом иммунологического ответа на MV.