A interação entre a vacinação contra o sarampo e DTP

Muitos estudos demonstram que as vacinações de rotina do Programa Alargado de Vacinação (PAI) têm efeitos "não específicos" ou "heterólogos" na sobrevivência infantil que não podem ser atribuídos à protecção contra a doença específica da vacina. Esses efeitos foram negligenciados no passado porque se supunha que o impacto na sobrevida seria proporcional à redução da infecção-alvo. Grandes estudos epidemiológicos em Bangladesh e Guiné-Bissau mostraram que as vacinas vivas, incluindo a vacina contra o sarampo (MV), têm efeitos benéficos na mortalidade geral que não podem ser explicados pela proteção contra a doença específica da vacina. Efeitos deletérios inespecíficos foram demonstrados de forma convincente nos ensaios de MV de alto título, nos quais as meninas, mas não os meninos, tiveram um aumento de duas vezes na mortalidade, embora a vacina fosse totalmente protetora contra o sarampo. Uma reinterpretação desses estudos indicou que a explicação mais provável era que o aumento da mortalidade feminina era devido a vacinas inativadas fornecidas após a VM. Além disso, foi demonstrado em estudos observacionais menores que receber a vacina combinada contra difteria, tétano e coqueluche de células inteiras (DTwP) com ou após a VM anula os efeitos benéficos da VM e pode levar ao aumento da mortalidade. No entanto, o aumento da mortalidade de meninas em pares de gêmeos masculinos e femininos não foi aparente quando a VM foi administrada após a última dose de DTwP. No atual esquema de IPA na Gâmbia, a DTwP é administrada como vacina de dose única aos 2, 3 e 4 meses, e VM aos nove meses. No entanto, muitas crianças, principalmente em países de baixa renda, chegam atrasadas para receber as vacinas e, posteriormente, podem recebê-las na ordem errada. Em particular, o DTP é frequentemente administrado no momento errado, por ex. a terceira dose de DTP (DTP3) com VM. Dada a crescente evidência de que a ordem em que as vacinas são administradas é crucial, a prática rotineira de administrar vacinas EPI perdidas na apresentação tardia ou reforço com DTP no ano 2 pode não ser aconselhável.

O mecanismo por trás desses efeitos é desconhecido, e se há uma base imunológica ainda não foi explorada. A maioria dos ensaios controlados de eficácia da vacina se concentrou nas respostas de anticorpos (Ab) específicos da vacina para testar a eficácia da vacina, e poucos estudos investigaram a indução de memória de células T, apesar do fato de que é provável que seja crítico para proteção a longo prazo. De fato, a resposta celular à VM parece ser crucial na proteção contra doenças graves e morte, e as respostas celulares são necessárias para proteger contra a infecção por Bordetella pertussis. Vacinas vivas, como bacilo Calmette-Guerin (BCG) e MV, demonstraram estimular respostas imunes do tipo Th1. A resposta imune à DTwP, uma vacina morta, tende a ser influenciada por Th2 no início da vida, apesar do fato de que o componente pertussis da célula inteira tende a uma resposta Th1. O DTwP contém um adjuvante à base de alumínio, hidróxido de alumínio, que é excelente para promover respostas humorais e Th2, mas ruim para gerar boa imunidade mediada por células e memória de células T de longo prazo. Essa polarização da reatividade celular para vacinas vivas e mortas pode explicar por que a administração de uma vacina morta com uma vacina viva anula o efeito benéfico da vacina viva. Por outro lado, a administração de uma vacina viva após DTwP pode causar uma mudança para a imunidade protetora do tipo Th1, diminuindo assim os efeitos nocivos da DTwP e proporcionando um benefício de sobrevivência não específico. Curiosamente, o hidróxido de alumínio demonstrou causar maior suscetibilidade à tuberculose (TB) em modelos animais. Assim, o adjuvante de alumínio no DTwP pode desempenhar um papel no efeito deletério do DTwP em vacinas vivas, possivelmente por meio de uma influência na geração de memória de células T para outras infecções e vacinas.

Atribuir os efeitos observados das interações DTwP / MV inteiramente a mudanças no perfil da célula T auxiliar 1 (Th1) / Th2 é provavelmente uma simplificação exagerada, mas fornece um bom ponto de partida para desvendar esse fenômeno. Outros braços da resposta imune que precisam ser considerados são as células T reguladoras (Tregs) e a linhagem de células T inflamatórias Th17. Os primeiros são um grupo heterogêneo de células T de ocorrência natural e induzidas e demonstraram desempenhar um papel regulador na imunidade a várias doenças infecciosas, mas quase nada se sabe sobre sua geração ou papel funcional na imunogenicidade da vacina em humanos. Recém-nascidos são conhecidos por terem altos níveis de Tregs funcionais, e estes provavelmente são essenciais no controle da resposta imune a antígenos encontrados no início da vida, bem como na modulação de respostas auto-reativas. A vacinação contra o sarampo causa a supressão das respostas das células T e as crianças vacinadas contra o sarampo regulam positivamente a expressão de Forkhead Box P3 (FOXP3) (Ota et al, comunicação pessoal), sugerindo um papel para Tregs. Assim, a indução de Treg provavelmente será um componente importante da resposta imune à VM.

Este estudo investigará em detalhes as consequências imunológicas da administração de DTP ou MV isoladamente ou ao mesmo tempo. O estudo envolverá um ensaio de intervenção para analisar o efeito de administrar DTP com MV na geração de memória de células T (efetora e central), respostas humorais, perfil de citocinas pró-inflamatórias (Th1, Th2, Th17) e respostas Treg ao sarampo e recordar antígenos. Nossos estudos imunológicos detalhados fornecerão dados imunológicos vitais sobre os mecanismos potenciais da interação DTP/MV. Uma compreensão abrangente dos efeitos imunológicos da administração de DTP sozinho ou DTP e MV simultaneamente nos ajudará a entender por que essas intervenções podem ser prejudiciais e pode sugerir a necessidade de refinar as práticas atuais de PAV. Também é crucial obter uma compreensão detalhada dos efeitos imunológicos de possíveis interações deletérias entre as vacinas EPI atuais, antes de introduzir novas vacinas que estão se tornando disponíveis para testes no início da vida, por exemplo. Vacinas contra tuberculose e malária. Além disso, entender os mecanismos pelos quais a MV fornece benefícios de sobrevivência pode identificar estratégias que podem ser aproveitadas no futuro design de vacinas.

Todos os bebês receberão um desafio de MV aos 18 meses de idade e os parâmetros imunológicos serão analisados ​​1 mês depois. Isso estabelecerá se algum efeito do grupo de vacinas aos 10 meses de idade persiste até os 18 meses de idade e influencia a resposta imune a um novo desafio imunológico.

Duas hipóteses primárias detalhadas abaixo serão testadas como ponto de partida, mas outros ensaios imunológicos serão conduzidos. Além disso, todas as análises levarão em consideração o sexo, uma vez que os efeitos heterólogos das vacinas são diferentes em homens e mulheres, sendo as mulheres geralmente mais suscetíveis.

Hipóteses:

1. DTP (uma vacina morta) conduz principalmente uma resposta Th2 e MV (uma vacina viva) conduz principalmente uma resposta Th1. Uma resposta Th2 dirigida por DTP que ocorre no momento da tentativa de ativar uma resposta Th1 a MV irá interferir com a ativação de respostas de memória específicas do sarampo e respostas a outros antígenos de memória.
2. A estimulação Th2 extra do DTP no momento da VM fornecerá muitos sinais para permitir a geração de células T reguladoras (Tregs), que são um componente essencial da resposta imunológica à VM.