Interakcja między odrą a szczepionką DTP

Wiele badań pokazuje, że rutynowe szczepienia w ramach Rozszerzonego Programu Szczepień (EPI) mają „niespecyficzny” lub „heterologiczny” wpływ na przeżycie dzieci, którego nie można wytłumaczyć ochroną przed chorobą specyficzną dla szczepionki. Efekty te były pomijane w przeszłości, ponieważ zakładano, że wpływ na przeżycie będzie proporcjonalny do zmniejszenia docelowej infekcji. Duże badania epidemiologiczne w Bangladeszu i Gwinei Bissau wykazały, że żywe szczepionki, w tym szczepionka przeciwko odrze (MV), mają korzystny wpływ na ogólną śmiertelność, czego nie można wytłumaczyć ochroną przed chorobą specyficzną dla szczepionki. Szkodliwe niespecyficzne efekty zostały przekonująco wykazane w badaniach MV z wysokim mianem, w których dziewczęta, ale nie chłopcy, miały dwukrotny wzrost śmiertelności, mimo że szczepionka w pełni chroniła przed odrą. Ponowna interpretacja tych badań wykazała, że ​​najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem było to, że zwiększona śmiertelność kobiet była spowodowana inaktywowanymi szczepionkami podanymi po MV. Ponadto w mniejszych badaniach obserwacyjnych wykazano, że otrzymanie skojarzonej szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi z całych komórek (DTwP) z MV lub po MV neguje korzystne skutki MV i może prowadzić do zwiększonej śmiertelności. Jednak zwiększona śmiertelność dziewcząt w parach bliźniąt damsko-męskich nie była widoczna, gdy MV podano po ostatniej dawce DTwP. W obecnym schemacie EPI w Gambii, DTwP podaje się jako szczepionkę jednodawkową w wieku 2, 3 i 4 miesięcy, a MV w wieku dziewięciu miesięcy. Jednak wiele dzieci, zwłaszcza w krajach o niskich dochodach, spóźnia się na szczepienie i może następnie otrzymać je w niewłaściwej kolejności. W szczególności DTP jest często podawane w niewłaściwym momencie, np. trzecią dawkę DTP (DTP3) z MV. Biorąc pod uwagę coraz więcej dowodów na to, że kolejność podawania szczepionek ma kluczowe znaczenie, rutynowa praktyka polegająca na podawaniu pominiętych szczepionek EPI w późnych przypadkach lub dawaniu dawki przypominającej DTP w 2. roku może nie być wskazana.

Mechanizm stojący za tymi efektami jest nieznany, a to, czy istnieje podstawa immunologiczna, nie zostało jeszcze zbadane. Większość kontrolowanych prób skuteczności szczepionki koncentrowała się na odpowiedziach swoistych przeciwciał (Ab) szczepionki w celu sprawdzenia skuteczności szczepionki, a niewiele badań dotyczyło indukcji pamięci przez limfocyty T, pomimo faktu, że prawdopodobnie ma to kluczowe znaczenie dla długoterminowej ochrony. Rzeczywiście, odpowiedź komórkowa na MV wydaje się być kluczowa w ochronie przed ciężką chorobą i śmiercią, a odpowiedzi komórkowe są wymagane do ochrony przed zakażeniem Bordetella pertussis. Wykazano, że żywe szczepionki, takie jak Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i MV, stymulują odpowiedzi immunologiczne typu Th1. Odpowiedź immunologiczna na DTwP, zabitą szczepionkę, jest zazwyczaj ukierunkowana na Th2 we wczesnym okresie życia, pomimo faktu, że cały składnik krztuśca ma tendencje do odpowiedzi Th1. DTwP zawiera adiuwant na bazie glinu, wodorotlenek glinu, który doskonale promuje odpowiedzi humoralne i Th2, ale słabo generuje dobrą odporność komórkową i długoterminową pamięć komórek T. Ta polaryzacja reaktywności komórek na żywe i martwe szczepionki może wyjaśniać, dlaczego podawanie zabitej szczepionki z żywą szczepionką znosi korzystny efekt żywej szczepionki. I odwrotnie, podanie żywej szczepionki po DTwP może spowodować zmianę w kierunku ochronnej odporności typu Th1, zmniejszając w ten sposób szkodliwe skutki DTwP i zapewniając niespecyficzną korzyść w zakresie przeżycia. Co ciekawe, wykazano, że wodorotlenek glinu powoduje zwiększoną podatność na gruźlicę (TB) w modelach zwierzęcych. Zatem adiuwant glinowy w DTwP może odgrywać rolę w szkodliwym wpływie DTwP na żywe szczepionki, prawdopodobnie poprzez wpływ na generowanie pamięci komórek T na inne infekcje i szczepionki.

Przypisywanie obserwowanych efektów interakcji DTwP / MV całkowicie przesunięciom w profilu komórek pomocniczych T 1 (Th1) / Th2 jest prawdopodobnie nadmiernym uproszczeniem, ale zapewnia dobry punkt wyjścia do wyjaśnienia tego zjawiska. Inne ramiona odpowiedzi immunologicznej, które należy wziąć pod uwagę, to limfocyty T regulatorowe (Treg) i zapalna linia komórek T Th17. Te pierwsze stanowią heterogenną grupę naturalnie występujących i indukowanych komórek T i wykazano, że odgrywają rolę regulacyjną w odporności na szereg chorób zakaźnych, ale prawie nic nie wiadomo na temat ich wytwarzania lub funkcjonalnej roli w immunogenności szczepionek u ludzi. Wiadomo, że noworodki mają wysoki poziom funkcjonalnych Treg, które prawdopodobnie będą miały zasadnicze znaczenie w kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznej na antygeny napotkane we wczesnym okresie życia, a także w modulowaniu odpowiedzi samoreaktywnych. Szczepienie przeciw odrze powoduje tłumienie odpowiedzi komórek T, a dzieci zaszczepione przeciw odrze zwiększają ekspresję Forkhead Box P3 (FOXP3) (Ota i wsp., komunikacja osobista), co sugeruje rolę Treg. Zatem indukcja Treg może być ważnym składnikiem odpowiedzi immunologicznej na MV.

W tym badaniu zostaną szczegółowo zbadane immunologiczne konsekwencje podawania DTP lub MV osobno lub w tym samym czasie. Badanie obejmie próbę interwencyjną mającą na celu analizę wpływu podania DTP z MV na generowanie pamięci limfocytów T (efektorowej i centralnej), odpowiedzi humoralne, profil cytokin prozapalnych (Th1, Th2, Th17) i odpowiedzi Treg na odrę i przypomnieć sobie antygeny. Nasze szczegółowe badania immunologiczne dostarczą istotnych danych immunologicznych na temat potencjalnych mechanizmów interakcji DTP / MV. Kompleksowe zrozumienie skutków immunologicznych podawania samego DTP lub jednoczesnego DTP i MV pomoże nam zrozumieć, dlaczego te interwencje mogą być szkodliwe i może zasugerować potrzebę udoskonalenia obecnych praktyk EPI. Kluczowe znaczenie ma również szczegółowe zrozumienie skutków immunologicznych możliwych szkodliwych interakcji między obecnymi szczepionkami EPI przed wprowadzeniem nowych szczepionek, które staną się dostępne do testowania we wczesnym okresie życia, np. Szczepionki na gruźlicę i malarię. Ponadto zrozumienie mechanizmów, dzięki którym MV zapewnia korzyści w zakresie przeżycia, może zidentyfikować strategie, które można wykorzystać w przyszłym projektowaniu szczepionek.

Wszystkie niemowlęta zostaną poddane prowokacji MV w wieku 18 miesięcy, a parametry immunologiczne zostaną przeanalizowane 1 miesiąc później. Pozwoli to ustalić, czy jakiekolwiek efekty grupy szczepionki w wieku 10 miesięcy od wieku utrzymują się do 18 miesiąca życia i wpływają na odpowiedź immunologiczną na nowe wyzwanie immunologiczne.

Jako punkt wyjścia zostaną przetestowane dwie podstawowe hipotezy, jak wyszczególniono poniżej, ale zostaną przeprowadzone inne testy immunologiczne. Ponadto wszystkie analizy będą uwzględniać płeć, ponieważ heterologiczne skutki szczepionek są różne u mężczyzn i kobiet, przy czym kobiety są na ogół bardziej podatne.

hipotezy:

1. DTP (zabita szczepionka) napędza głównie odpowiedź Th2, a MV (żywa szczepionka) napędza głównie odpowiedź Th1. Odpowiedź Th2 sterowana przez DTP występująca w czasie próby aktywacji odpowiedzi Th1 na MV będzie zakłócać pobudzanie swoistych dla odry odpowiedzi pamięciowych i odpowiedzi na inne antygeny przypominające.
2. Dodatkowa stymulacja Th2 z DTP w czasie MV dostarczy zbyt wielu sygnałów, aby umożliwić wytwarzanie regulatorowych limfocytów T (Treg), które są istotnym składnikiem odpowiedzi immunologicznej na MV.