Interaktionen mellan mässling och DTP-vaccination

Många studier visar att rutinvaccinationer med utökat program för immunisering (EPI) har "icke-specifika" eller "heterologa" effekter på barns överlevnad som inte kan förklaras av skydd mot den vaccinspecifika sjukdomen. Dessa effekter förbisågs tidigare eftersom det antogs att effekten på överlevnaden skulle vara proportionell mot minskningen av den riktade infektionen. Stora epidemiologiska studier i Bangladesh och Guinea-Bissau har visat att levande vacciner, inklusive mässlingsvaccin (MV), har positiva effekter på den totala dödligheten som inte kan förklaras med skydd mot den vaccinspecifika sjukdomen. Skadliga ospecifika effekter visades på ett övertygande sätt i MV-studier med hög titer där flickor, men inte pojkar, hade en tvåfaldig ökning av dödligheten trots att vaccinet var fullt skyddande mot mässling. En omtolkning av dessa försök indikerade att den mest troliga förklaringen var att den ökade kvinnliga dödligheten berodde på inaktiverade vacciner som gavs efter MV. Det har vidare visats i mindre observationsstudier att mottagning av difteri, stelkramp och helcellskikhosta kombinerat vaccin (DTwP) antingen med eller efter MV förnekar de gynnsamma effekterna av MV och kan leda till ökad dödlighet. Den ökade dödligheten hos flickor i man-kvinnliga tvillingpar var dock inte uppenbar när MV gavs efter den sista dosen av DTwP. I det nuvarande EPI-schemat i Gambia administreras DTwP som ett endosvaccin vid 2, 3 och 4 månader och MV vid nio månader. Men många barn, särskilt i låginkomstländer, kommer sent till sina vacciner och kan senare få dem i fel ordning. I synnerhet ges DTP ofta vid fel tidpunkt, t.ex. den tredje DTP-dosen (DTP3) med MV. Med tanke på de ökande bevisen för att ordningen i vilken vacciner administreras är avgörande, är rutinmässig praxis att administrera missade EPI-vacciner vid sen presentation eller förstärkning med DTP i år 2 inte tillrådlig.

Mekanismen bakom dessa effekter är okänd, och om det finns en immunologisk grund har ännu inte undersökts. Majoriteten av kontrollerade studier av vaccinets effektivitet har fokuserat på vaccinspecifika antikroppssvar (Ab) för att testa vaccinets effektivitet, och få studier har undersökt induktion av T-cellsminne, trots att det sannolikt kommer att vara avgörande för långsiktigt skydd. Det cellulära svaret på MV verkar faktiskt vara avgörande för att skydda mot allvarlig sjukdom och död, och cellulära svar krävs för att skydda mot Bordetella pertussis-infektion. Levande vacciner såsom bacillus Calmette-Guerin (BCG) och MV har visat sig stimulera immunsvar av Th1-typ. Immunsvaret mot DTwP, ett avdödat vaccin, tenderar att vara Th2-förspänt i det tidiga livet, trots det faktum att helcellskikhosta-komponenten vänder mot ett Th1-svar. DTwP innehåller ett aluminiumbaserat adjuvans, aluminiumhydroxid, som är utmärkt för att främja humorala och Th2-svar, men dålig på att generera bra cellmedierad immunitet och långsiktigt T-cellsminne. Denna polarisering av cellulär reaktivitet mot levande och dödade vacciner kan förklara varför administrering av ett dödat vaccin med ett levande vaccin upphäver den gynnsamma effekten av det levande vaccinet. Omvänt kan administrering av ett levande vaccin efter DTwP orsaka en förändring mot skyddande immunitet av Th1-typ, vilket minskar de skadliga effekterna av DTwP och ger en ospecifik överlevnadsfördel. Intressant nog har aluminiumhydroxid visat sig orsaka ökad känslighet för tuberkulos (TB) i djurmodeller. Således kan aluminiumadjuvansen i DTwP spela en roll i den skadliga effekten av DTwP på levande vacciner, möjligen genom en inverkan på genereringen av T-cellsminne till andra infektioner och vacciner.

Att tillskriva de observerade effekterna av DTwP / MV-interaktionerna helt och hållet förskjutningar i T-hjälparcell 1 (Th1) / Th2-profilen är sannolikt en överförenkling, men ger en bra utgångspunkt för att reda ut detta fenomen. Andra armar av immunsvaret som måste beaktas är regulatoriska T-celler (Tregs) och Th17-inflammatoriska T-cellslinjen. De förstnämnda är en heterogen grupp av naturligt förekommande och inducerade T-celler och har visat sig spela en reglerande roll i immunitet mot ett antal infektionssjukdomar, men nästan ingenting är känt om deras generation eller funktionella roll i vaccinets immunogenicitet hos människor. Nyfödda är kända för att ha höga nivåer av funktionella tregs, och dessa är sannolikt viktiga för att kontrollera immunsvaret mot antigener som påträffas i det tidiga livet, såväl som för att modulera självreaktiva svar. Mässlingsvaccination orsakar undertryckande av T-cellssvar, och mässlingsvaccinerade barn uppreglerar uttrycket Forkhead Box P3 (FOXP3) (Ota et al, personlig kommunikation), vilket tyder på en roll för Tregs. Treg-induktion är således sannolikt en viktig komponent i immunsvaret mot MV.

Denna studie kommer att undersöka i detalj de immunologiska konsekvenserna av att ge DTP eller MV enbart eller samtidigt. Studien kommer att involvera ett interventionsförsök för att analysera effekten av att ge DTP med MV på genereringen av T-cellsminne (effektor och central), humorala svar, pro-inflammatorisk cytokinprofil (Th1, Th2, Th17) och Treg-svar på mässling och återkalla antigener. Våra detaljerade immunologiska studier kommer att ge viktiga immunologiska data om potentiella mekanismer för DTP / MV-interaktionen. En omfattande förståelse av de immunologiska effekterna av att administrera antingen DTP ensamt eller DTP och MV samtidigt kommer att hjälpa oss att förstå varför dessa interventioner kan vara skadliga, och kan antyda behovet av att förfina nuvarande EPI-praxis. Det är också avgörande att få en detaljerad förståelse för de immunologiska effekterna av möjliga skadliga interaktioner mellan de nuvarande EPI-vaccinerna, innan man introducerar nya vacciner som blir tillgängliga för testning i tidiga liv, t.ex. TBC- och malariavaccin. Dessutom kan förståelse av mekanismer där MV ger överlevnadsfördelar identifiera strategier som kan utnyttjas i framtida vaccindesign.

Alla spädbarn kommer att ges en MV-utmaning vid 18 månaders ålder och immunologiska parametrar kommer att analyseras 1 månad senare. Detta kommer att fastställa om några vaccingruppseffekter vid 10 månaders ålder kvarstår fram till 18 månaders ålder och påverkar immunsvaret på en ny immunutmaning.

Två primära hypoteser som beskrivs nedan kommer att testas som utgångspunkt, men andra immunologiska analyser kommer att utföras. Vidare kommer alla analyser att ta hänsyn till kön eftersom de heterologa effekterna av vacciner är olika hos män och kvinnor, där kvinnor generellt är mer mottagliga.

Hypoteser:

1. DTP (ett dödat vaccin) driver primärt ett Th2-svar och MV (ett levande vaccin) driver främst ett Th1-svar. Ett DTP-drivet Th2-svar som inträffar vid tidpunkten för försök att aktivera ett Th1-svar på MV kommer att interferera med primingen av mässlingsspecifika minnessvar och svar på andra återkallande antigener.
2. Den extra Th2-stimuleringen från DTP vid tidpunkten för MV kommer att ge för många signaler för att tillåta generering av regulatoriska T-celler (Tregs) som är en väsentlig komponent i det immunologiska svaret på MV.