홍역과 DTP 예방접종 사이의 상호작용

많은 연구에서 일상적인 예방접종 확장 프로그램(EPI) 백신접종이 백신 특이적 질병에 대한 보호로 설명할 수 없는 아동 생존에 "비특이적" 또는 "이종" 효과를 갖는다는 것을 보여줍니다. 과거에는 이러한 효과가 생존에 미치는 영향이 표적 감염 감소에 비례한다고 가정했기 때문에 간과되었습니다. 방글라데시와 기니비사우에서의 대규모 역학 연구는 홍역 백신(MV)을 포함한 생백신이 백신 특이적 질병에 대한 보호로 설명할 수 없는 전체 사망률에 유익한 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 백신이 홍역을 완전히 예방했음에도 불구하고 남아가 아닌 여아의 사망률이 2배 증가한 고역가 MV 시험에서 유해한 비특이적 효과가 설득력 있게 나타났습니다. 이러한 임상시험을 재해석한 결과 여성 사망률이 증가한 이유는 MV 이후에 제공된 비활성화 백신 때문이라는 것이 가장 가능성 있는 설명으로 나타났습니다. 또한 MV와 함께 또는 이후에 디프테리아, 파상풍 및 전세포 백일해 혼합 백신(DTwP)을 접종하면 MV의 유익한 효과가 무효화되고 사망률이 증가할 수 있다는 소규모 관찰 연구에서 나타났습니다. 그러나 DTwP의 마지막 투여 후 MV를 투여했을 때 남녀 쌍둥이 쌍의 여아 사망률 증가는 분명하지 않았습니다. 감비아의 현재 EPI 일정에서 DTwP는 2, 3, 4개월에 단일 용량 백신으로 투여되고 MV는 9개월에 투여됩니다. 그러나 많은 어린이, 특히 저소득 국가의 어린이는 백신 접종을 늦게 받고 나중에 잘못된 순서로 접종을 받을 수 있습니다. 특히 DTP는 종종 잘못된 시점에 제공됩니다. MV와 함께 세 번째 DTP 용량(DTP3). 백신을 접종하는 순서가 중요하다는 증거가 증가함에 따라, 누락된 EPI 백신을 늦게 제시하거나 2년차에 DTP로 추가 접종하는 일상적인 관행은 바람직하지 않을 수 있습니다.

이러한 효과의 메커니즘은 알려지지 않았으며 면역학적 근거가 있는지 여부는 아직 조사되지 않았습니다. 백신 효능에 대한 대부분의 대조 시험은 백신 효능 시험에 대한 백신 특이적 항체(Ab) 반응에 초점을 맞추었고, 장기간 보호에 중요할 가능성이 있다는 사실에도 불구하고 T 세포 기억 유도를 조사한 연구는 거의 없었습니다. 실제로, MV에 대한 세포 반응은 중증 질병 및 사망으로부터 보호하는 데 결정적인 것으로 보이며, 세포 반응은 Bordetella pertussis 감염으로부터 보호하는 데 필요합니다. Bacillus Calmette-Guerin(BCG) 및 MV와 같은 생백신은 Th1 유형 면역 반응을 자극하는 것으로 나타났습니다. 죽은 백신인 DTwP에 대한 면역 반응은 전체 세포 백일해 성분이 Th1 반응 쪽으로 편향된다는 사실에도 불구하고 어린 시절에 Th2 편향되는 경향이 있습니다. DTwP는 체액 및 Th2 반응을 촉진하는 데 탁월하지만 우수한 세포 매개 면역 및 장기 T 세포 기억을 생성하는 데 부족한 알루미늄 기반 보조제인 수산화알루미늄을 포함합니다. 생백신과 사백신에 대한 이러한 세포 반응성의 양극화는 생백신과 함께 사백신을 투여하는 것이 생백신의 유익한 효과를 무효화하는 이유를 설명할 수 있습니다. 반대로, DTwP 후 생백신을 투여하면 방어적인 Th1 유형 면역으로 전환되어 DTwP의 유해한 영향을 줄이고 비특이적 생존 이점을 제공할 수 있습니다. 흥미롭게도, 수산화알루미늄은 동물 모델에서 결핵(TB)에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 따라서 DTwP의 알루미늄 보조제는 아마도 다른 감염 및 백신에 대한 T 세포 기억 생성에 영향을 미침으로써 생백신에 대한 DTwP의 해로운 영향에 역할을 할 수 있습니다.

DTwP/MV 상호작용의 관찰된 효과를 전적으로 T 도우미 세포 1(Th1)/Th2 프로필의 이동에 기인하는 것은 지나치게 단순화된 것 같지만 이 현상을 풀기 위한 좋은 출발점을 제공합니다. 고려해야 할 면역 반응의 다른 부분은 조절 T 세포(Treg)와 Th17 염증성 T 세포 계통입니다. 전자는 자연적으로 발생하고 유도된 T 세포의 이질적인 그룹이며 많은 전염병에 대한 면역에서 조절 역할을 하는 것으로 나타났지만 인간의 백신 면역원성에서 생성 또는 기능적 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 신생아는 높은 수준의 기능적 Treg를 가지고 있는 것으로 알려져 있으며, 이들은 자가 반응 반응을 조절하는 것뿐만 아니라 어린 시절에 마주치는 항원에 대한 면역 반응을 조절하는 데 필수적일 가능성이 높습니다. 홍역 백신은 T 세포 반응을 억제하고 홍역 백신을 접종한 어린이는 FOXP3(Forkhead Box P3) 발현을 상향 조절하여(Ota et al, 개인 서신) Tregs의 역할을 시사합니다. 따라서 Treg 유도는 MV에 대한 면역 반응의 중요한 구성 요소일 가능성이 높습니다.

이 연구는 DTP 또는 MV를 단독으로 또는 동시에 투여할 때의 면역학적 결과를 자세히 조사할 것입니다. 이 연구는 T 세포 기억(이펙터 및 중추), 체액 반응, 전염증성 사이토카인 프로필(Th1, Th2, Th17) 및 홍역 및 항원을 회상합니다. 우리의 상세한 면역학적 연구는 DTP/MV 상호작용의 잠재적 메커니즘에 대한 중요한 면역학적 데이터를 제공할 것입니다. DTP 단독 투여 또는 DTP와 MV 동시 투여의 면역학적 효과에 대한 종합적인 이해는 이러한 개입이 해로운 이유를 이해하는 데 도움이 되며 현재의 EPI 관행을 개선할 필요성을 시사할 수 있습니다. 또한 어린 시절에 테스트할 수 있는 새로운 백신(예: 결핵 및 말라리아 백신. 또한 MV가 생존 이점을 제공하는 메커니즘을 이해하면 향후 백신 설계에 활용할 수 있는 전략을 식별할 수 있습니다.

모든 영아는 생후 18개월에 MV 챌린지를 받고 1개월 후에 면역학적 매개변수를 분석합니다. 이것은 10개월령의 백신 그룹 효과가 18개월령까지 지속되고 새로운 면역 도전에 대한 면역 반응에 영향을 미치는지 여부를 확립할 것입니다.

아래에 자세히 설명된 두 가지 기본 가설이 시작점으로 테스트되지만 다른 면역학적 분석이 수행됩니다. 또한 백신의 이종 효과가 남성과 여성에서 다르고 일반적으로 여성이 더 민감하기 때문에 모든 분석에서 성별을 고려할 것입니다.

가설:

1. DTP(죽은 백신)는 주로 Th2 반응을 유도하고 MV(생백신)는 주로 Th1 반응을 유도합니다. MV에 대한 Th1 반응을 활성화하려고 시도할 때 발생하는 DTP 구동 Th2 반응은 홍역 특이적 기억 반응 및 다른 회상 항원에 대한 반응의 프라이밍을 방해합니다.
2. MV 시 DTP로부터 추가 Th2 자극은 MV에 대한 면역학적 반응의 필수 구성 요소인 조절 T 세포(Treg)의 생성을 허용하기에는 너무 많은 신호를 제공할 것입니다.