麻疹与 DTP 疫苗接种之间的相互作用

许多研究表明，常规的扩大免疫计划 (EPI) 疫苗接种对儿童存活率具有“非特异性”或“异源性”影响，这不能通过针对疫苗特定疾病的保护来解释。 这些影响在过去被忽视了，因为人们认为对生存的影响与目标感染的减少成正比。 孟加拉国和几内亚比绍的大型流行病学研究表明，包括麻疹疫苗 (MV) 在内的活疫苗对总体死亡率具有有益影响，这不能用针对疫苗特定疾病的保护作用来解释。 高滴度 MV 试验令人信服地显示了有害的非特异性作用，在试验中，尽管疫苗对麻疹具有完全保护作用，但女孩而非男孩的死亡率增加了两倍。 对这些试验的重新解释表明，最可能的解释是女性死亡率增加是由于 MV 后提供的灭活疫苗。 在较小的观察性研究中进一步表明，在 MV 的同时或之后接受白喉、破伤风和全细胞百日咳联合疫苗 (DTwP) 会抵消 MV 的有益作用，并可能导致死亡率增加。 然而，当在最后一剂 DTwP 后给予 MV 时，男女双胞胎中女孩死亡率的增加并不明显。 在冈比亚目前的 EPI 计划中，DTwP 在第 2、3 和 4 个月作为单剂疫苗接种，在 9 个月时接种 MV。 然而，许多儿童，尤其是低收入国家的儿童，迟迟未到场接种疫苗，随后可能以错误的顺序接种疫苗。 特别是 DTP 经常在错误的时间点给出，例如第三次 DTP 剂量 (DTP3) 与 MV。 鉴于越来越多的证据表明接种疫苗的顺序至关重要，在晚期出现时接种错过的 EPI 疫苗或在第 2 年使用 DTP 加强免疫的常规做法可能不可取。

这些影响背后的机制尚不清楚，是否存在免疫学基础还有待探索。 大多数疫苗功效的对照试验都集中在疫苗特异性抗体 (Ab) 反应以测试疫苗功效，很少有研究调查 T 细胞记忆诱导，尽管它可能对长期保护至关重要。 事实上，细胞对 MV 的反应似乎对于预防严重疾病和死亡至关重要，并且需要细胞反应来预防百日咳博德特氏菌感染。 卡介苗 (BCG) 和 MV 等活疫苗已显示可刺激 Th1 型免疫反应。 对 DTwP（一种灭活疫苗）的免疫反应在生命早期往往偏向 Th2，尽管整个细胞百日咳成分偏向 Th1 反应。 DTwP 包含铝基佐剂氢氧化铝，它在促进体液和 Th2 反应方面表现出色，但在产生良好的细胞介导免疫和长期 T 细胞记忆方面表现不佳。 这种细胞对活疫苗和灭活疫苗的反应性极化可以解释为什么将灭活疫苗与活疫苗一起施用会破坏活疫苗的有益效果。 相反，在 DTwP 后接种活疫苗可能会导致向保护性 Th1 型免疫转变，从而减少 DTwP 的有害影响并提供非特异性生存益处。 有趣的是，氢氧化铝已被证明会导致动物模型对结核病 (TB) 的易感性增强。 因此，DTwP 中的铝佐剂可能在 DTwP 对活疫苗的有害作用中起作用，可能是通过影响对其他感染和疫苗的 T 细胞记忆的产生。

将观察到的 DTwP / MV 相互作用的影响完全归因于 T 辅助细胞 1 (Th1) / Th2 分布的变化可能过于简单化，但为揭示这一现象提供了一个很好的起点。 需要考虑的免疫反应的其他分支是调节性 T 细胞 (Treg) 和 Th17 炎症性 T 细胞谱系。 前者是一组异质的自然产生和诱导的 T 细胞，并已被证明在对许多传染病的免疫中发挥调节作用，但关于它们的产生或在人类疫苗免疫原性中的功能作用几乎一无所知。 众所周知，新生儿具有高水平的功能性 Treg，这些可能对于控制对生命早期遇到的抗原的免疫反应以及调节自身反应至关重要。 麻疹疫苗接种会抑制 T 细胞反应，接种麻疹疫苗的儿童会上调 Forkhead Box P3 (FOXP3) 表达（Ota 等人，个人交流），表明 Tregs 的作用。 因此，Treg 诱导可能是对 MV 的免疫反应的重要组成部分。

本研究将详细研究单独或同时给予 DTP 或 MV 的免疫学后果。 该研究将涉及一项干预试验，以分析给予 DTP 和 MV 对 T 细胞记忆（效应器和中枢）的产生、体液反应、促炎细胞因子谱（Th1、Th2、Th17）和 Treg 对麻疹和回忆抗原。 我们详细的免疫学研究将为 DTP/MV 相互作用的潜在机制提供重要的免疫学数据。 全面了解单独施用 DTP 或同时施用 DTP 和 MV 的免疫学影响将有助于我们理解为什么这些干预措施可能有害，并且可能表明需要改进当前的 EPI 实践。 在引入可用于早期生命测试的新疫苗之前，详细了解当前 EPI 疫苗之间可能有害相互作用的免疫学影响也很重要。 结核病和疟疾疫苗。 此外，了解 MV 提供生存益处的机制可能会确定可在未来疫苗设计中利用的策略。

所有婴儿将在 18 个月大时接受 MV 攻击，并在 1 个月后分析免疫学参数。 这将确定任何疫苗组在 10 个月大时的效果是否会持续到 18 个月大并影响对新免疫挑战的免疫反应。

下面详述的两个主要假设将作为起点进行测试，但将进行其他免疫学测定。 此外，所有分析都将性别考虑在内，因为疫苗的异源效应在男性和女性中不同，女性通常更容易受到影响。

假设：

1. DTP（灭活疫苗）主要驱动 Th2 反应，而 MV（活疫苗）主要驱动 Th1 反应。 在试图激活对 MV 的 Th1 反应时发生的 DTP 驱动的 Th2 反应将干扰麻疹特异性记忆反应和对其他回忆抗原的反应的启动。
2. 在 MV 时来自 DTP 的额外 Th2 刺激将提供太多信号以允许生成调节性 T 细胞（Treg），而调节性 T 细胞是对 MV 的免疫反应的重要组成部分。