Interakce mezi spalničkami a očkováním proti DTP

Mnoho studií ukazuje, že rutinní očkování v rámci rozšířeného programu imunizace (EPI) má „nespecifické“ nebo „heterologní“ účinky na přežití dětí, které nelze přičíst ochraně proti onemocnění specifickému pro vakcínu. Tyto účinky byly v minulosti přehlíženy, protože se předpokládalo, že dopad na přežití bude úměrný snížení cílené infekce. Velké epidemiologické studie v Bangladéši a Guineji-Bissau ukázaly, že živé vakcíny, včetně vakcíny proti spalničkám (MV), mají příznivé účinky na celkovou úmrtnost, kterou nelze vysvětlit ochranou proti onemocnění specifickému pro vakcínu. Škodlivé nespecifické účinky byly přesvědčivě prokázány ve studiích s vysokým titrem MV, ve kterých dívky, ale ne chlapci, měli dvojnásobné zvýšení úmrtnosti, i když vakcína plně chránila proti spalničkám. Reinterpretace těchto studií ukázala, že nejpravděpodobnějším vysvětlením bylo, že zvýšená úmrtnost žen byla způsobena inaktivovanými vakcínami poskytnutými po MV. Dále se v menších observačních studiích ukázalo, že podání kombinované vakcíny proti záškrtu, tetanu a celobuněčné pertusi (DTwP) buď s MV nebo po něm, neguje příznivé účinky MV a může vést ke zvýšené úmrtnosti. Zvýšená úmrtnost dívek v párech dvojčat muž-žena však nebyla zjevná, když byla MV podána po poslední dávce DTwP. V současném schématu EPI v Gambii se DTwP podává jako jednorázová vakcína ve 2, 3 a 4 měsících a MV v devíti měsících. Mnoho dětí, zejména v zemích s nízkými příjmy, se však na očkování dostaví pozdě a mohou je následně dostat ve špatném pořadí. Zejména DTP je často podáván v nesprávném čase, např. třetí dávka DTP (DTP3) s MV. Vzhledem k rostoucímu počtu důkazů, že pořadí, ve kterém jsou vakcíny podávány, je klíčové, rutinní praxe podávání vynechaných EPI vakcín při pozdním podání nebo posilování DTP v roce 2 nemusí být vhodné.

Mechanismus těchto účinků není znám a zda existuje imunologický základ, je třeba teprve prozkoumat. Většina kontrolovaných studií účinnosti vakcíny se zaměřila na odpovědi specifických protilátek (Ab) vakcíny na účinnost testované vakcíny a jen málo studií zkoumalo indukci paměti T buněk, navzdory skutečnosti, že je pravděpodobně kritická pro dlouhodobou ochranu. Zdá se, že buněčná odpověď na MV je klíčová pro ochranu před závažným onemocněním a smrtí a pro ochranu před infekcí Bordetella pertussis jsou vyžadovány buněčné odpovědi. Bylo prokázáno, že živé vakcíny jako Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a MV stimulují imunitní reakce typu Th1. Imunitní odpověď na DTwP, usmrcenou vakcínu, má tendenci být v raném věku ovlivněna Th2, a to navzdory skutečnosti, že celá buněčná složka černého kašle směřuje k Th1 reakci. DTwP obsahuje adjuvans na bázi hliníku, hydroxid hlinitý, který je vynikající při podpoře humorálních a Th2 odpovědí, ale slabý při vytváření dobré imunity zprostředkované buňkami a dlouhodobé paměti T buněk. Tato polarizace buněčné reaktivity na živé a usmrcené vakcíny může vysvětlovat, proč podání usmrcené vakcíny živou vakcínou ruší prospěšný účinek živé vakcíny. Naopak podání živé vakcíny po DTwP může způsobit posun směrem k ochranné imunitě typu Th1, čímž se sníží škodlivé účinky DTwP a poskytne se nespecifický přínos pro přežití. Je zajímavé, že se ukázalo, že hydroxid hlinitý způsobuje zvýšenou náchylnost k tuberkulóze (TB) na zvířecích modelech. Hliníkové adjuvans v DTwP tedy může hrát roli ve zhoubném účinku DTwP na živé vakcíny, pravděpodobně prostřednictvím vlivu na vytváření paměti T buněk pro jiné infekce a vakcíny.

Připisování pozorovaných účinků interakcí DTwP / MV zcela posunům v profilu T pomocných buněk 1 (Th1) / Th2 je pravděpodobně přílišné zjednodušení, ale poskytuje dobrý výchozí bod pro odhalení tohoto jevu. Dalšími rameny imunitní reakce, které je třeba vzít v úvahu, jsou regulační T buňky (Tregs) a Th17 zánětlivá T buněčná linie. První z nich jsou heterogenní skupinou přirozeně se vyskytujících a indukovaných T buněk a bylo prokázáno, že hrají regulační roli v imunitě vůči řadě infekčních onemocnění, ale o jejich tvorbě nebo funkční roli v imunogenicitě vakcín u lidí není známo téměř nic. Je známo, že novorozenci mají vysoké hladiny funkčních Treg a ty jsou pravděpodobně nezbytné pro kontrolu imunitní odpovědi na antigeny, se kterými se setkávají v raném věku, a také pro modulaci autoreaktivních reakcí. Očkování proti spalničkám způsobuje potlačení reakcí T buněk a děti očkované proti spalničkám zvyšují expresi Forkhead Box P3 (FOXP3) (Ota et al, osobní sdělení), což naznačuje roli Tregs. Indukce Treg je tedy pravděpodobně důležitou složkou imunitní odpovědi na MV.

Tato studie bude podrobně zkoumat imunologické důsledky podávání DTP nebo MV samostatně nebo ve stejnou dobu. Studie bude zahrnovat intervenční studii analyzující účinek podávání DTP s MV na vytváření paměti T buněk (efektorové a centrální), humorální odpovědi, profil prozánětlivých cytokinů (Th1, Th2, Th17) a odpovědi Treg na spalničky a vyvolávací antigeny. Naše podrobné imunologické studie poskytnou zásadní imunologická data o potenciálních mechanismech DTP/MV interakce. Komplexní pochopení imunologických účinků podávání buď samotného DTP nebo současného podávání DTP a MV nám pomůže pochopit, proč mohou být tyto intervence škodlivé, a může naznačovat potřebu zdokonalit současné postupy EPI. Je také klíčové získat podrobné pochopení imunologických účinků možných škodlivých interakcí mezi současnými EPI vakcínami před zavedením nových vakcín, které jsou dostupné pro testování v raném věku, např. Vakcíny proti TBC a malárii. Navíc pochopení mechanismů, kterými MV poskytuje výhody pro přežití, by mohlo identifikovat strategie, které lze využít v budoucím návrhu vakcíny.

Všem kojencům bude ve věku 18 měsíců podána MV expozice a imunologické parametry budou analyzovány o 1 měsíc později. Tím se zjistí, zda účinky skupiny vakcín ve věku 10 měsíců přetrvávají až do věku 18 měsíců a zda ovlivňují imunitní odpověď na novou imunitní výzvu.

Jako výchozí bod budou testovány dvě primární hypotézy, jak jsou podrobně popsány níže, ale budou provedeny další imunologické testy. Kromě toho budou všechny analýzy brát v úvahu pohlaví, protože heterologní účinky vakcín jsou u mužů a žen různé, přičemž ženy jsou obecně náchylnější.

hypotézy:

1. DTP (usmrcená vakcína) řídí primárně Th2 odpověď a MV (živá vakcína) primárně Th1 odpověď. Th2 reakce řízená DTP, ke které dochází v době pokusu o aktivaci Th1 reakce na MV, bude interferovat s aktivací specifických paměťových reakcí spalniček a reakcí na jiné vyvolávací antigeny.
2. Extra stimulace Th2 z DTP v době MV poskytne příliš mnoho signálů na to, aby umožnila generování regulačních T buněk (Treg), které jsou základní složkou imunologické odpovědi na MV.