Samspillet mellom meslinger og DTP-vaksinasjon

Mange studier viser at rutinemessig utvidet program for immunisering (EPI) vaksinasjoner har "ikke-spesifikke" eller "heterologe" effekter på barns overlevelse som ikke kan forklares med beskyttelse mot den vaksinespesifikke sykdommen. Disse effektene ble oversett tidligere fordi det ble antatt at innvirkningen på overlevelse ville være proporsjonal med reduksjonen i den målrettede infeksjonen. Store epidemiologiske studier i Bangladesh og Guinea-Bissau har vist at levende vaksiner, inkludert meslingevaksine (MV), har gunstige effekter på total dødelighet som ikke kan forklares med beskyttelse mot den vaksinespesifikke sykdommen. Skadelige uspesifikke effekter ble vist overbevisende i høytiter-MV-studiene der jenter, men ikke gutter, hadde en dobbel økning i dødelighet selv om vaksinen var fullt beskyttende mot meslinger. En nytolkning av disse forsøkene indikerte at den mest sannsynlige forklaringen var at den økte kvinnelige dødeligheten skyldtes inaktiverte vaksiner gitt etter MV. Det er videre vist i mindre observasjonsstudier at å få difteri, stivkrampe og helcelle pertussis kombinert vaksine (DTwP) enten med eller etter MV negerer de gunstige effektene av MV, og kan føre til økt dødelighet. Den økte dødeligheten hos jenter i mann-kvinnelige tvillingpar var imidlertid ikke synlig da MV ble gitt etter siste dose DTwP. I det nåværende EPI-skjemaet i Gambia, administreres DTwP som en enkeltdosevaksine ved 2, 3 og 4 måneder, og MV ved ni måneder. Imidlertid kommer mange barn, spesielt i lavinntektsland, for sent til vaksinene sine og kan deretter motta dem i feil rekkefølge. Spesielt DTP gis ofte på feil tidspunkt, f.eks. den tredje DTP-dosen (DTP3) med MV. Gitt det økende beviset på at rekkefølgen som vaksiner administreres i er avgjørende, kan rutinemessig praksis med å administrere ubesvarte EPI-vaksiner ved sen presentasjon eller boosting med DTP i år 2 ikke være tilrådelig.

Mekanismen bak disse effektene er ukjent, og hvorvidt det er et immunologisk grunnlag er ennå ikke undersøkt. Flertallet av kontrollerte studier av vaksineeffektivitet har fokusert på vaksinespesifikke antistoff (Ab)-responser for å teste vaksineeffektivitet, og få studier har undersøkt induksjon av T-celleminne, til tross for at det sannsynligvis vil være kritisk for langsiktig beskyttelse. Faktisk ser den cellulære responsen på MV ut til å være avgjørende for å beskytte mot alvorlig sykdom og død, og cellulære responser er nødvendige for å beskytte mot Bordetella pertussis-infeksjon. Levende vaksiner som bacillus Calmette-Guerin (BCG) og MV har vist seg å stimulere Th1-type immunresponser. Immunresponsen mot DTwP, en drept vaksine, har en tendens til å være Th2 partisk tidlig i livet, til tross for det faktum at hele celle-kikhostekomponenten biaser mot en Th1-respons. DTwP inneholder en aluminiumbasert adjuvans, aluminiumhydroksid, som er utmerket til å fremme humorale og Th2-responser, men dårlig til å generere god cellemediert immunitet og langtids T-celleminne. Denne polariseringen av cellulær reaktivitet til levende og drepte vaksiner kan forklare hvorfor administrering av en drept vaksine med en levende vaksine opphever den gunstige effekten av den levende vaksinen. Motsatt kan administrering av en levende vaksine etter DTwP føre til et skifte mot beskyttende Th1-type immunitet, og dermed redusere de skadelige effektene av DTwP og gi en ikke-spesifikk overlevelsesfordel. Interessant nok har aluminiumhydroksid vist seg å forårsake økt mottakelighet for tuberkulose (TB) i dyremodeller. Således kan aluminiumadjuvansen i DTwP spille en rolle i den skadelige effekten av DTwP på levende vaksiner, muligens gjennom en påvirkning på generering av T-celleminne til andre infeksjoner og vaksiner.

Å tilskrive de observerte effektene av DTwP / MV-interaksjonene utelukkende til skift i T-hjelpercelle 1 (Th1) / Th2-profilen er sannsynligvis en overforenkling, men gir et godt utgangspunkt for å avdekke dette fenomenet. Andre armer av immunresponsen som må vurderes er regulatoriske T-celler (Tregs) og Th17 inflammatorisk T-cellelinje. Førstnevnte er en heterogen gruppe av naturlig forekommende og induserte T-celler, og har vist seg å spille en regulerende rolle i immunitet mot en rekke infeksjonssykdommer, men nesten ingenting er kjent om deres generasjon eller funksjonelle rolle i vaksineimmunogenisitet hos mennesker. Nyfødte er kjent for å ha høye nivåer av funksjonelle tregs, og disse vil sannsynligvis være avgjørende for å kontrollere immunresponsen mot antigener som oppstår tidlig i livet, i tillegg til å modulere selvreaktive responser. Meslingevaksinasjon forårsaker undertrykkelse av T-celleresponser, og meslingevaksinerte barn oppregulerer Forkhead Box P3 (FOXP3) uttrykk (Ota et al, personlig kommunikasjon), noe som antyder en rolle for Tregs. Treg-induksjon vil derfor sannsynligvis være en viktig komponent i immunresponsen mot MV.

Denne studien vil undersøke i detalj de immunologiske konsekvensene av å gi DTP eller MV alene eller samtidig. Studien vil innebære en intervensjonsforsøk for å analysere effekten av å gi DTP med MV på generering av T-celleminne (effektor og sentral), humorale responser, pro-inflammatorisk cytokinprofil (Th1, Th2, Th17) og Treg-responser på meslinger og tilbakekalle antigener. Våre detaljerte immunologiske studier vil gi viktige immunologiske data om potensielle mekanismer for DTP / MV-interaksjonen. En omfattende forståelse av de immunologiske effektene av å administrere enten DTP alene eller DTP og MV samtidig vil hjelpe oss å forstå hvorfor disse intervensjonene kan være skadelige, og kan foreslå behovet for å avgrense dagens EPI-praksis. Det er også avgjørende å få en detaljert forståelse av de immunologiske effektene av mulige skadelige interaksjoner mellom dagens EPI-vaksiner, før man introduserer nye vaksiner som blir tilgjengelige for testing tidlig i livet, f.eks. Vaksiner mot tuberkulose og malaria. Videre kan forståelse av mekanismer der MV gir overlevelsesfordeler identifisere strategier som kan utnyttes i fremtidig vaksinedesign.

Alle spedbarn vil få en MV-utfordring ved 18 måneders alder og immunologiske parametere vil bli analysert 1 måned senere. Dette vil fastslå om noen vaksinegruppeeffekter ved 10 måneders fri alder vedvarer til 18 måneders alder og påvirke immunresponsen på en ny immunutfordring.

To primære hypoteser som beskrevet nedenfor vil bli testet som et utgangspunkt, men andre immunologiske analyser vil bli utført. Videre vil alle analyser ta hensyn til kjønn siden de heterologe effektene av vaksiner er forskjellige hos menn og kvinner, med kvinner som generelt er mer mottakelige.

Hypoteser:

1. DTP (en drept vaksine) driver primært en Th2-respons og MV (en levende vaksine) driver først og fremst en Th1-respons. En DTP-drevet Th2-respons som oppstår på tidspunktet for forsøk på å aktivere en Th1-respons på MV vil forstyrre primingen av meslingsspesifikke minneresponser og responser på andre tilbakekallingsantigener.
2. Den ekstra Th2-stimuleringen fra DTP på tidspunktet for MV vil gi for mange signaler til å tillate generering av regulatoriske T-celler (Tregs) som er en essensiell komponent i den immunologiske responsen på MV.