L'interazione tra morbillo e vaccinazione DTP

Molti studi dimostrano che le vaccinazioni di routine del programma esteso di immunizzazione (EPI) hanno effetti "non specifici" o "eterologhi" sulla sopravvivenza infantile che non possono essere giustificati dalla protezione contro la malattia specifica del vaccino. Questi effetti sono stati trascurati in passato perché si presumeva che l'impatto sulla sopravvivenza sarebbe stato proporzionale alla riduzione dell'infezione mirata. Ampi studi epidemiologici in Bangladesh e Guinea-Bissau hanno dimostrato che i vaccini vivi, incluso il vaccino contro il morbillo (MV), hanno effetti benefici sulla mortalità generale che non possono essere spiegati dalla protezione contro la malattia specifica del vaccino. Gli effetti non specifici deleteri sono stati dimostrati in modo convincente negli studi con MV ad alto titolo in cui le ragazze, ma non i ragazzi, hanno avuto un aumento della mortalità di due volte anche se il vaccino era completamente protettivo contro il morbillo. Una reinterpretazione di questi studi ha indicato che la spiegazione più probabile era che l'aumento della mortalità femminile fosse dovuto ai vaccini inattivati ​​forniti dopo MV. È stato inoltre dimostrato in studi osservazionali più piccoli che la somministrazione di vaccino combinato contro difterite, tetano e pertosse a cellule intere (DTwP) con o dopo MV annulla gli effetti benefici di MV e può portare a un aumento della mortalità. Tuttavia, l'aumento della mortalità delle ragazze nelle coppie gemelle maschio-femmina non era evidente quando MV veniva somministrato dopo l'ultima dose di DTwP. Nell'attuale programma EPI in Gambia, DTwP viene somministrato come vaccino a dose singola a 2, 3 e 4 mesi e MV a nove mesi. Tuttavia, molti bambini, in particolare nei paesi a basso reddito, si presentano in ritardo per i loro vaccini e potrebbero successivamente riceverli nell'ordine sbagliato. In particolare, il DTP viene spesso fornito nel momento sbagliato, ad es. la terza dose di DTP (DTP3) con MV. Data la crescente evidenza che l'ordine in cui i vaccini vengono somministrati è cruciale, la pratica di routine di somministrare i vaccini EPI mancati alla presentazione tardiva o il potenziamento con DTP nell'anno 2 potrebbe non essere consigliabile.

Il meccanismo alla base di questi effetti è sconosciuto e se esiste una base immunologica deve ancora essere esplorato. La maggior parte degli studi controllati sull'efficacia del vaccino si è concentrata sulle risposte degli anticorpi specifici del vaccino (Ab) per testare l'efficacia del vaccino e pochi studi hanno studiato l'induzione della memoria delle cellule T, nonostante il fatto che sia probabilmente fondamentale per la protezione a lungo termine. In effetti, la risposta cellulare a MV sembra essere cruciale nella protezione da malattie gravi e morte, e le risposte cellulari sono necessarie per proteggere dall'infezione da Bordetella pertussis. Vaccini vivi come il bacillo di Calmette-Guerin (BCG) e MV hanno dimostrato di stimolare le risposte immunitarie di tipo Th1. La risposta immunitaria al DTwP, un vaccino ucciso, tende ad essere influenzata dai Th2 nei primi anni di vita, nonostante il fatto che l'intera componente cellulare della pertosse sia orientata verso una risposta Th1. DTwP contiene un adiuvante a base di alluminio, l'idrossido di alluminio, che è eccellente nel promuovere risposte umorali e Th2, ma scarso nel generare una buona immunità cellulo-mediata e memoria a lungo termine delle cellule T. Questa polarizzazione della reattività cellulare ai vaccini vivi e uccisi può spiegare perché la somministrazione di un vaccino ucciso con un vaccino vivo annulla l'effetto benefico del vaccino vivo. Al contrario, la somministrazione di un vaccino vivo dopo il DTwP può causare uno spostamento verso l'immunità protettiva di tipo Th1, diminuendo così gli effetti dannosi del DTwP e fornendo un beneficio di sopravvivenza non specifico. È interessante notare che l'idrossido di alluminio ha dimostrato di causare una maggiore suscettibilità alla tubercolosi (TB) nei modelli animali. Pertanto l'adiuvante di alluminio nel DTwP può svolgere un ruolo nell'effetto deleterio del DTwP sui vaccini vivi, probabilmente attraverso un'influenza sulla generazione della memoria delle cellule T verso altre infezioni e vaccini.

Attribuire gli effetti osservati delle interazioni DTwP/MV interamente agli spostamenti nel profilo delle cellule T helper 1 (Th1)/Th2 è probabilmente una semplificazione eccessiva, ma fornisce un buon punto di partenza per svelare questo fenomeno. Altri bracci della risposta immunitaria che devono essere considerati sono le cellule T regolatorie (Tregs) e il lignaggio delle cellule T infiammatorie Th17. I primi sono un gruppo eterogeneo di cellule T naturali e indotte e hanno dimostrato di svolgere un ruolo regolatore nell'immunità a una serie di malattie infettive, ma non si sa quasi nulla sulla loro generazione o sul ruolo funzionale nell'immunogenicità del vaccino negli esseri umani. È noto che i neonati hanno alti livelli di Treg funzionali, e questi sono probabilmente essenziali per controllare la risposta immunitaria agli antigeni incontrati nella prima infanzia, oltre a modulare le risposte auto-reattive. La vaccinazione contro il morbillo provoca la soppressione delle risposte delle cellule T e i bambini vaccinati contro il morbillo sovraregolano l'espressione di Forkhead Box P3 (FOXP3) (Ota et al, comunicazione personale), suggerendo un ruolo per Tregs. Pertanto, è probabile che l'induzione di Treg sia una componente importante della risposta immunitaria a MV.

Questo studio esaminerà in dettaglio le conseguenze immunologiche della somministrazione di DTP o MV da soli o contemporaneamente. Lo studio comporterà uno studio di intervento per analizzare l'effetto della somministrazione di DTP con MV sulla generazione della memoria delle cellule T (effettrici e centrali), sulle risposte umorali, sul profilo delle citochine pro-infiammatorie (Th1, Th2, Th17) e sulle risposte Treg al morbillo e richiamare gli antigeni. I nostri studi immunologici dettagliati forniranno dati immunologici vitali sui potenziali meccanismi dell'interazione DTP / MV. Una comprensione completa degli effetti immunologici della somministrazione di DTP da solo o DTP e MV simultaneamente ci aiuterà a capire perché questi interventi potrebbero essere dannosi e potrebbe suggerire la necessità di perfezionare le attuali pratiche EPI. È inoltre fondamentale acquisire una comprensione dettagliata degli effetti immunologici di possibili interazioni deleterie tra gli attuali vaccini EPI, prima di introdurre nuovi vaccini che stanno diventando disponibili per i test nei primi anni di vita, ad es. Vaccini contro tubercolosi e malaria. Inoltre, la comprensione dei meccanismi in base ai quali MV fornisce vantaggi in termini di sopravvivenza potrebbe identificare strategie che possono essere sfruttate nella futura progettazione di vaccini.

A tutti i bambini verrà somministrato un test MV a 18 mesi di età e i parametri immunologici verranno analizzati 1 mese dopo. Questo stabilirà se eventuali effetti del gruppo vaccinale a 10 mesi di età persistono fino a 18 mesi di età e influenzano la risposta immunitaria a una nuova sfida immunitaria.

Come punto di partenza verranno testate due ipotesi primarie come descritto di seguito, ma verranno condotti altri test immunologici. Inoltre tutte le analisi terranno conto del sesso poiché gli effetti eterologhi dei vaccini sono diversi nei maschi e nelle femmine, con le femmine generalmente più suscettibili.

Ipotesi:

1. DTP (un vaccino ucciso) guida principalmente una risposta Th2 e MV (un vaccino vivo) guida principalmente una risposta Th1. Una risposta Th2 guidata da DTP che si verifica al momento del tentativo di attivare una risposta Th1 a MV interferirà con l'innesco di risposte di memoria specifiche del morbillo e risposte ad altri antigeni di richiamo.
2. La stimolazione Th2 aggiuntiva da DTP al momento della MV fornirà troppi segnali per consentire la generazione di cellule T regolatorie (Tregs) che sono una componente essenziale della risposta immunologica alla MV.