L'interaction entre la rougeole et la vaccination DTC

De nombreuses études démontrent que les vaccinations systématiques du Programme élargi de vaccination (PEV) ont des effets "non spécifiques" ou "hétérologues" sur la survie de l'enfant qui ne peuvent être expliqués par la protection contre la maladie spécifique du vaccin. Ces effets ont été négligés dans le passé car on supposait que l'impact sur la survie serait proportionnel à la réduction de l'infection ciblée. De vastes études épidémiologiques au Bangladesh et en Guinée-Bissau ont montré que les vaccins vivants, y compris le vaccin contre la rougeole (MV), ont des effets bénéfiques sur la mortalité globale qui ne peuvent être expliqués par une protection contre la maladie spécifique du vaccin. Des effets délétères non spécifiques ont été démontrés de manière convaincante dans les essais MV à titre élevé dans lesquels les filles, mais pas les garçons, avaient une mortalité multipliée par deux même si le vaccin offrait une protection complète contre la rougeole. Une réinterprétation de ces essais a indiqué que l'explication la plus probable était que l'augmentation de la mortalité féminine était due aux vaccins inactivés administrés après le MV. Il a en outre été démontré dans des études observationnelles de moindre envergure que l'administration d'un vaccin combiné contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche (DTwP) avec ou après le MV annule les effets bénéfiques du MV et peut entraîner une augmentation de la mortalité. Cependant, l'augmentation de la mortalité des filles dans les paires de jumeaux homme-femme n'était pas apparente lorsque la MV était administrée après la dernière dose de DTwP. Dans le calendrier actuel du PEV en Gambie, le DTwP est administré sous la forme d'un vaccin à dose unique à 2, 3 et 4 mois, et le MV à neuf mois. Cependant, de nombreux enfants, en particulier dans les pays à faible revenu, se présentent en retard pour leurs vaccins et peuvent ensuite les recevoir dans le mauvais ordre. En particulier, le DTP est souvent donné au mauvais moment, par ex. la troisième dose de DTC (DTC3) avec MV. Étant donné qu'il est de plus en plus évident que l'ordre dans lequel les vaccins sont administrés est crucial, la pratique de routine consistant à administrer les vaccins manqués du PEV lors d'une présentation tardive ou d'un rappel avec le DTC au cours de la 2e année peut ne pas être recommandée.

Le mécanisme derrière ces effets est inconnu, et s'il existe une base immunologique doit encore être explorée. La majorité des essais contrôlés sur l'efficacité du vaccin se sont concentrés sur les réponses des anticorps (Ac) spécifiques au vaccin pour tester l'efficacité du vaccin, et peu d'études ont étudié l'induction de la mémoire des lymphocytes T, malgré le fait qu'elle soit probablement essentielle pour une protection à long terme. En effet, la réponse cellulaire au MV semble être cruciale pour protéger contre les maladies graves et la mort, et des réponses cellulaires sont nécessaires pour protéger contre l'infection à Bordetella pertussis. Il a été démontré que des vaccins vivants tels que le bacille de Calmette-Guérin (BCG) et le MV stimulent les réponses immunitaires de type Th1. La réponse immunitaire au DTwP, un vaccin tué, a tendance à être biaisée par Th2 au début de la vie, malgré le fait que la composante cellule entière de la coqueluche biaise vers une réponse Th1. Le DTwP contient un adjuvant à base d'aluminium, l'hydroxyde d'aluminium, qui est excellent pour favoriser les réponses humorales et Th2, mais médiocre pour générer une bonne immunité à médiation cellulaire et une mémoire à long terme des lymphocytes T. Cette polarisation de la réactivité cellulaire aux vaccins vivants et tués peut expliquer pourquoi l'administration d'un vaccin tué avec un vaccin vivant annule l'effet bénéfique du vaccin vivant. À l'inverse, l'administration d'un vaccin vivant après le DTwP peut entraîner un glissement vers une immunité protectrice de type Th1, diminuant ainsi les effets nocifs du DTwP et procurant un bénéfice de survie non spécifique. Fait intéressant, il a été démontré que l'hydroxyde d'aluminium provoque une sensibilité accrue à la tuberculose (TB) dans des modèles animaux. Ainsi, l'adjuvant d'aluminium dans le DTwP peut jouer un rôle dans l'effet délétère du DTwP sur les vaccins vivants, éventuellement par une influence sur la génération de la mémoire des lymphocytes T pour d'autres infections et vaccins.

Attribuer entièrement les effets observés des interactions DTwP / MV aux changements du profil de la cellule auxiliaire T 1 (Th1) / Th2 est probablement une simplification excessive, mais fournit un bon point de départ pour démêler ce phénomène. Les autres bras de la réponse immunitaire qui doivent être pris en compte sont les cellules T régulatrices (Tregs) et la lignée des cellules T inflammatoires Th17. Les premiers sont un groupe hétérogène de lymphocytes T naturels et induits, et il a été démontré qu'ils jouent un rôle régulateur dans l'immunité contre un certain nombre de maladies infectieuses, mais on ne sait presque rien de leur génération ou de leur rôle fonctionnel dans l'immunogénicité des vaccins chez l'homme. Les nouveau-nés sont connus pour avoir des niveaux élevés de Tregs fonctionnels, et ceux-ci sont probablement essentiels pour contrôler la réponse immunitaire aux antigènes rencontrés au début de la vie, ainsi que pour moduler les réponses auto-réactives. La vaccination contre la rougeole provoque la suppression des réponses des lymphocytes T, et les enfants vaccinés contre la rougeole régulent à la hausse l'expression de Forkhead Box P3 (FOXP3) (Ota et al, communication personnelle), suggérant un rôle pour les Tregs. Ainsi, l'induction de Treg est susceptible d'être un élément important de la réponse immunitaire au MV.

Cette étude étudiera en détail les conséquences immunologiques de l'administration de DTC ou de MV seul ou en même temps. L'étude impliquera un essai d'intervention pour analyser l'effet de l'administration de DTC avec MV sur la génération de la mémoire des lymphocytes T (effecteur et central), les réponses humorales, le profil des cytokines pro-inflammatoires (Th1, Th2, Th17) et les réponses Treg à la rougeole et rappeler les antigènes. Nos études immunologiques détaillées fourniront des données immunologiques vitales sur les mécanismes potentiels de l'interaction DTP/MV. Une compréhension approfondie des effets immunologiques de l'administration simultanée de DTC ou de DTC et de MV nous aidera à comprendre pourquoi ces interventions pourraient être préjudiciables et pourrait suggérer la nécessité d'affiner les pratiques actuelles du PEV. Il est également crucial d'acquérir une compréhension détaillée des effets immunologiques d'éventuelles interactions délétères entre les vaccins actuels du PEV, avant d'introduire de nouveaux vaccins qui deviennent disponibles pour des tests au début de la vie, par ex. Vaccins contre la tuberculose et le paludisme. En outre, la compréhension des mécanismes par lesquels le MV offre des avantages de survie pourrait identifier des stratégies pouvant être exploitées dans la conception future de vaccins.

Tous les nourrissons recevront un challenge MV à l'âge de 18 mois et les paramètres immunologiques seront analysés 1 mois plus tard. Cela permettra d'établir si les effets d'un groupe de vaccins à 10 mois de vie persistent jusqu'à 18 mois et influencent la réponse immunitaire à un nouveau défi immunitaire.

Deux hypothèses principales détaillées ci-dessous seront testées comme point de départ, mais d'autres tests immunologiques seront effectués. De plus, toutes les analyses tiendront compte du sexe puisque les effets hétérologues des vaccins sont différents chez les hommes et les femmes, les femmes étant généralement plus sensibles.

Hypothèses:

1. Le DTP (un vaccin tué) entraîne principalement une réponse Th2 et le MV (un vaccin vivant) entraîne principalement une réponse Th1. Une réponse Th2 pilotée par le DTP se produisant au moment de la tentative d'activation d'une réponse Th1 au MV interférera avec l'amorçage des réponses de mémoire spécifiques à la rougeole et des réponses à d'autres antigènes de rappel.
2. La stimulation Th2 supplémentaire du DTP au moment du MV fournira trop de signaux pour permettre la génération de cellules T régulatrices (Tregs) qui sont un composant essentiel de la réponse immunologique au MV.