La interacción entre el sarampión y la vacunación DTP

Muchos estudios demuestran que las vacunas de rutina del Programa Ampliado de Inmunización (PAI) tienen efectos "no específicos" o "heterólogos" en la supervivencia infantil que no pueden explicarse por la protección contra la enfermedad específica de la vacuna. Estos efectos se pasaron por alto en el pasado porque se suponía que el impacto en la supervivencia sería proporcional a la reducción de la infección objetivo. Grandes estudios epidemiológicos en Bangladesh y Guinea-Bissau han demostrado que las vacunas vivas, incluida la vacuna contra el sarampión (MV), tienen efectos beneficiosos sobre la mortalidad general que no pueden explicarse por la protección contra la enfermedad específica de la vacuna. Los efectos deletéreos no específicos se demostraron de manera convincente en los ensayos de títulos altos de MV en los que las niñas, pero no los niños, tuvieron un aumento del doble en la mortalidad a pesar de que la vacuna protegía completamente contra el sarampión. Una reinterpretación de estos ensayos indicó que la explicación más probable era que el aumento de la mortalidad femenina se debía a las vacunas inactivadas administradas después de la VM. Además, se ha demostrado en estudios observacionales más pequeños que recibir la vacuna combinada contra la difteria, el tétanos y la tos ferina de células enteras (DTwP), ya sea con o después de la VM, anula los efectos beneficiosos de la VM y puede provocar un aumento de la mortalidad. Sin embargo, el aumento de la mortalidad de niñas en pares de gemelos masculinos y femeninos no fue evidente cuando se administró VM después de la última dosis de DTwP. En el calendario actual del PAI en Gambia, la DTwP se administra como vacuna de dosis única a los 2, 3 y 4 meses, y la VM a los nueve meses. Sin embargo, muchos niños, particularmente en países de bajos ingresos, se presentan tarde para recibir sus vacunas y, posteriormente, pueden recibirlas en el orden incorrecto. En particular, el DTP a menudo se proporciona en el momento equivocado, p. la tercera dosis de DTP (DTP3) con VM. Dada la creciente evidencia de que el orden en que se administran las vacunas es crucial, la práctica rutinaria de administrar las vacunas EPI perdidas en la presentación tardía o reforzar con DTP en el año 2 puede no ser aconsejable.

Se desconoce el mecanismo detrás de estos efectos, y aún no se ha explorado si existe una base inmunológica. La mayoría de los ensayos controlados de la eficacia de la vacuna se han centrado en las respuestas de anticuerpos específicos de la vacuna (Ab) para probar la eficacia de la vacuna, y pocos estudios han investigado la inducción de la memoria de las células T, a pesar de que es probable que sea fundamental para la protección a largo plazo. De hecho, la respuesta celular a MV parece ser crucial en la protección contra la enfermedad grave y la muerte, y se requieren respuestas celulares para proteger contra la infección por Bordetella pertussis. Se ha demostrado que las vacunas vivas como el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y MV estimulan las respuestas inmunitarias de tipo Th1. La respuesta inmunitaria a la DTwP, una vacuna muerta, tiende a estar sesgada hacia Th2 en los primeros años de vida, a pesar de que el componente de tos ferina de la célula entera se sesga hacia una respuesta Th1. DTwP contiene un adyuvante a base de aluminio, hidróxido de aluminio, que es excelente para promover respuestas humorales y Th2, pero pobre para generar buena inmunidad mediada por células y memoria de células T a largo plazo. Esta polarización de la reactividad celular a las vacunas vivas y muertas puede explicar por qué la administración de una vacuna muerta con una vacuna viva anula el efecto beneficioso de la vacuna viva. Por el contrario, la administración de una vacuna viva después de DTwP puede provocar un cambio hacia la inmunidad protectora de tipo Th1, lo que disminuye los efectos nocivos de DTwP y proporciona un beneficio de supervivencia no específico. Curiosamente, se ha demostrado que el hidróxido de aluminio aumenta la susceptibilidad a la tuberculosis (TB) en modelos animales. Por lo tanto, el adyuvante de aluminio en DTwP puede desempeñar un papel en el efecto nocivo de DTwP en vacunas vivas, posiblemente a través de una influencia en la generación de memoria de células T para otras infecciones y vacunas.

Atribuir los efectos observados de las interacciones DTwP/MV por completo a los cambios en el perfil de la célula auxiliar T 1 (Th1)/Th2 probablemente sea una simplificación excesiva, pero proporciona un buen punto de partida para desentrañar este fenómeno. Otras ramas de la respuesta inmunitaria que deben tenerse en cuenta son las células T reguladoras (Tregs) y el linaje de células T inflamatorias Th17. Los primeros son un grupo heterogéneo de células T inducidas y de origen natural, y se ha demostrado que desempeñan un papel regulador en la inmunidad a una serie de enfermedades infecciosas, pero no se sabe casi nada sobre su generación o papel funcional en la inmunogenicidad de las vacunas en humanos. Se sabe que los recién nacidos tienen altos niveles de Treg funcionales, y es probable que sean esenciales para controlar la respuesta inmunitaria a los antígenos que se encuentran en los primeros años de vida, así como para modular las respuestas autorreactivas. La vacunación contra el sarampión provoca la supresión de las respuestas de las células T, y los niños vacunados contra el sarampión aumentan la expresión de Forkhead Box P3 (FOXP3) (Ota et al, comunicación personal), lo que sugiere un papel para las Treg. Por lo tanto, es probable que la inducción de Treg sea un componente importante de la respuesta inmunitaria al MV.

Este estudio investigará en detalle las consecuencias inmunológicas de administrar DTP o MV solos o al mismo tiempo. El estudio incluirá un ensayo de intervención para analizar el efecto de administrar DTP con MV en la generación de memoria de células T (efectoras y centrales), respuestas humorales, perfil de citoquinas proinflamatorias (Th1, Th2, Th17) y respuestas Treg al sarampión y recordar antígenos. Nuestros estudios inmunológicos detallados proporcionarán datos inmunológicos vitales sobre los posibles mecanismos de la interacción DTP/MV. Una comprensión integral de los efectos inmunológicos de administrar DTP solo o DTP y MV simultáneamente nos ayudará a comprender por qué estas intervenciones pueden ser perjudiciales y puede sugerir la necesidad de perfeccionar las prácticas actuales de EPI. También es crucial obtener una comprensión detallada de los efectos inmunológicos de las posibles interacciones perjudiciales entre las vacunas EPI actuales, antes de introducir nuevas vacunas que estén disponibles para pruebas en los primeros años de vida, p. Vacunas contra la tuberculosis y la malaria. Además, la comprensión de los mecanismos por los que MV proporciona beneficios de supervivencia podría identificar estrategias que pueden aprovecharse en el futuro diseño de vacunas.

A todos los bebés se les administrará una provocación de VM a los 18 meses de edad y los parámetros inmunológicos se analizarán 1 mes después. Esto establecerá si los efectos del grupo de vacunas a los 10 meses de edad persisten hasta los 18 meses de edad e influyen en la respuesta inmunitaria a un nuevo desafío inmunitario.

Se probarán dos hipótesis principales como se detalla a continuación como punto de partida, pero se realizarán otros ensayos inmunológicos. Además, todos los análisis tendrán en cuenta el sexo, ya que los efectos heterólogos de las vacunas son diferentes en machos y hembras, siendo las hembras generalmente más susceptibles.

Hipótesis:

1. DTP (una vacuna muerta) genera principalmente una respuesta Th2 y MV (una vacuna viva) genera principalmente una respuesta Th1. Una respuesta Th2 impulsada por DTP que ocurre en el momento de intentar activar una respuesta Th1 a MV interferirá con el cebado de las respuestas de memoria específicas del sarampión y las respuestas a otros antígenos de recuerdo.
2. La estimulación Th2 adicional de DTP en el momento de la MV proporcionará demasiadas señales para permitir la generación de células T reguladoras (Tregs) que son un componente esencial de la respuesta inmunológica a la MV.