Interaktionen mellem mæslinger og DTP-vaccination

Mange undersøgelser viser, at rutinemæssige Expanded Program on Immunization (EPI) vaccinationer har "ikke-specifikke" eller "heterologe" virkninger på børns overlevelse, som ikke kan forklares ved beskyttelse mod den vaccinespecifikke sygdom. Disse effekter blev tidligere overset, fordi det blev antaget, at indvirkningen på overlevelse ville være proportional med reduktionen af ​​den målrettede infektion. Store epidemiologiske undersøgelser i Bangladesh og Guinea-Bissau har vist, at levende vacciner, herunder mæslingevaccine (MV), har gavnlige effekter på den samlede dødelighed, som ikke kan forklares med beskyttelse mod den vaccinespecifikke sygdom. Skadelige uspecifikke virkninger blev vist overbevisende i højtiter-MV-forsøg, hvor piger, men ikke drenge, havde en dobbelt stigning i dødeligheden, selvom vaccinen var fuldt beskyttende mod mæslinger. En nyfortolkning af disse forsøg indikerede, at den mest sandsynlige forklaring var, at den øgede kvindedødelighed skyldtes inaktiverede vacciner leveret efter MV. Det er yderligere blevet vist i mindre observationsstudier, at modtagelse af difteri, stivkrampe og helcelle pertussis kombineret vaccine (DTwP) enten med eller efter MV ophæver de gavnlige virkninger af MV og kan føre til øget dødelighed. Imidlertid var den øgede dødelighed af piger i mandlige-hunlige tvillingepar ikke synlig, når MV blev givet efter den sidste dosis DTwP. I det nuværende EPI-skema i Gambia administreres DTwP som en enkeltdosisvaccine efter 2, 3 og 4 måneder, og MV efter ni måneder. Men mange børn, især i lavindkomstlande, kommer for sent til deres vacciner og kan efterfølgende modtage dem i den forkerte rækkefølge. Især DTP gives ofte på det forkerte tidspunkt, f.eks. den tredje DTP-dosis (DTP3) med MV. I betragtning af den stigende evidens for, at rækkefølgen, hvori vacciner administreres, er afgørende, kan rutinemæssig praksis med at administrere glemte EPI-vacciner ved sen præsentation eller boosting med DTP i år 2 ikke være tilrådelig.

Mekanismen bag disse virkninger er ukendt, og hvorvidt der er et immunologisk grundlag, skal endnu undersøges. De fleste kontrollerede undersøgelser af vaccineeffektivitet har fokuseret på vaccinespecifikke antistof (Ab)-responser for at teste vaccineeffektivitet, og få undersøgelser har undersøgt T-cellehukommelsesinduktion, på trods af at det sandsynligvis vil være afgørende for langsigtet beskyttelse. Den cellulære respons på MV synes faktisk at være afgørende for at beskytte mod alvorlig sygdom og død, og cellulære responser er nødvendige for at beskytte mod Bordetella pertussis-infektion. Levende vacciner såsom bacillus Calmette-Guerin (BCG) og MV har vist sig at stimulere Th1-type immunresponser. Immunresponset på DTwP, en dræbt vaccine, har en tendens til at være Th2-forspændt i det tidlige liv, på trods af at helcelle-kighostekomponenten fordrejer mod et Th1-respons. DTwP indeholder en aluminiumbaseret adjuvans, aluminiumhydroxid, som er fremragende til at fremme humorale og Th2-responser, men dårlig til at generere god cellemedieret immunitet og langtids T-cellehukommelse. Denne polarisering af cellulær reaktivitet til levende og dræbte vacciner kan forklare, hvorfor administration af en dræbt vaccine med en levende vaccine ophæver den gavnlige virkning af den levende vaccine. Omvendt kan administration af en levende vaccine efter DTwP forårsage et skift i retning af beskyttende Th1-type immunitet, og dermed mindske de skadelige virkninger af DTwP og give en ikke-specifik overlevelsesfordel. Interessant nok har aluminiumhydroxid vist sig at forårsage øget modtagelighed for tuberkulose (TB) i dyremodeller. Således kan aluminiumadjuvansen i DTwP spille en rolle i den skadelige virkning af DTwP på levende vacciner, muligvis gennem en indflydelse på genereringen af ​​T-cellehukommelse til andre infektioner og vacciner.

At tilskrive de observerede effekter af DTwP / MV-interaktionerne udelukkende til skift i T-hjælpercelle 1 (Th1) / Th2-profilen er sandsynligvis en oversimplificering, men giver et godt udgangspunkt for at optrevle dette fænomen. Andre arme af immunresponset, der skal tages i betragtning, er regulatoriske T-celler (Tregs) og Th17-inflammatorisk T-cellelinje. Førstnævnte er en heterogen gruppe af naturligt forekommende og inducerede T-celler og har vist sig at spille en regulerende rolle i immunitet over for en række infektionssygdomme, men næsten intet er kendt om deres generation eller funktionelle rolle i vaccineimmunogenicitet hos mennesker. Nyfødte er kendt for at have høje niveauer af funktionelle Tregs, og disse er sandsynligvis essentielle til at kontrollere immunresponset på antigener, som man støder på i det tidlige liv, samt modulering af selvreaktive responser. Mæslingevaccination forårsager undertrykkelse af T-celleresponser, og mæslingevaccinerede børn opregulerer Forkhead Box P3 (FOXP3) ekspression (Ota et al., personlig kommunikation), hvilket tyder på en rolle for Tregs. Treg-induktion er således sandsynligvis en vigtig komponent i immunresponset på MV.

Denne undersøgelse vil i detaljer undersøge de immunologiske konsekvenser af at give DTP eller MV alene eller på samme tid. Studiet vil involvere et interventionsforsøg for at analysere effekten af ​​at give DTP med MV på generering af T-cellehukommelse (effektor og central), humorale responser, pro-inflammatorisk cytokinprofil (Th1, Th2, Th17) og Treg-responser på mæslinger og genkalde antigener. Vores detaljerede immunologiske undersøgelser vil give vitale immunologiske data om potentielle mekanismer for DTP/MV-interaktionen. En omfattende forståelse af de immunologiske virkninger af at administrere enten DTP alene eller DTP og MV samtidigt vil hjælpe os med at forstå, hvorfor disse indgreb kan være skadelige, og kan antyde behovet for at forfine nuværende EPI-praksis. Det er også afgørende at få en detaljeret forståelse af de immunologiske effekter af mulige skadelige interaktioner mellem de nuværende EPI-vacciner, før man introducerer nye vacciner, der bliver tilgængelige til test i det tidlige liv, f.eks. TB- og malariavacciner. Desuden kan forståelse af mekanismer, hvorved MV giver overlevelsesfordele, identificere strategier, der kan udnyttes i fremtidigt vaccinedesign.

Alle spædbørn vil blive givet en MV-udfordring ved 18 måneders alderen, og immunologiske parametre vil blive analyseret 1 måned senere. Dette vil fastslå, om nogen vaccinegruppeeffekter ved 10 måneders pause varer ved indtil 18 måneders alderen og påvirker immunresponset på en ny immunudfordring.

To primære hypoteser som beskrevet nedenfor vil blive testet som udgangspunkt, men andre immunologiske assays vil blive udført. Desuden vil alle analyser tage hensyn til køn, da de heterologe virkninger af vacciner er forskellige hos mænd og kvinder, hvor kvinder generelt er mere modtagelige.

Hypoteser:

1. DTP (en dræbt vaccine) driver primært et Th2-respons og MV (en levende vaccine) driver primært et Th1-respons. Et DTP-drevet Th2-respons, der opstår på det tidspunkt, hvor man forsøger at aktivere et Th1-respons på MV, vil interferere med primingen af ​​mæslingespecifikke hukommelsesresponser og responser på andre recall-antigener.
2. Den ekstra Th2-stimulering fra DTP på tidspunktet for MV vil give for mange signaler til at tillade generering af regulatoriske T-celler (Tregs), som er en essentiel komponent i det immunologiske respons på MV.