Die Wechselwirkung zwischen Masern und DTP-Impfung

Viele Studien zeigen, dass Routineimpfungen des Erweiterten Immunisierungsprogramms (EPI) „unspezifische“ oder „heterologe“ Wirkungen auf das Überleben des Kindes haben, die nicht durch den Schutz gegen die impfstoffspezifische Krankheit erklärt werden können. Diese Effekte wurden in der Vergangenheit übersehen, da angenommen wurde, dass die Auswirkung auf das Überleben proportional zur Verringerung der Zielinfektion wäre. Umfangreiche epidemiologische Studien in Bangladesch und Guinea-Bissau haben gezeigt, dass Lebendimpfstoffe, einschließlich des Masernimpfstoffs (MV), positive Auswirkungen auf die Gesamtsterblichkeit haben, die nicht durch einen Schutz gegen die impfstoffspezifische Krankheit erklärt werden können. Schädliche unspezifische Wirkungen wurden überzeugend in den Hochtiter-MV-Studien gezeigt, in denen Mädchen, aber nicht Jungen, eine zweifache Erhöhung der Sterblichkeit aufwiesen, obwohl der Impfstoff vollständig vor Masern schützte. Eine Neuinterpretation dieser Studien ergab, dass die wahrscheinlichste Erklärung darin bestand, dass die erhöhte Sterblichkeit bei Frauen auf inaktivierte Impfstoffe zurückzuführen war, die nach MV verabreicht wurden. In kleineren Beobachtungsstudien wurde ferner gezeigt, dass die Verabreichung von Diphtherie-, Tetanus- und Ganzkeim-Pertussis-Kombinationsimpfstoffen (DTwP) entweder mit oder nach MV die vorteilhaften Wirkungen von MV zunichte macht und zu einer erhöhten Sterblichkeit führen kann. Die erhöhte Sterblichkeit von Mädchen in männlich-weiblichen Zwillingspaaren war jedoch nicht ersichtlich, wenn MV nach der letzten Dosis von DTwP verabreicht wurde. Im gegenwärtigen EPI-Plan in Gambia wird DTwP als Einzeldosis-Impfstoff nach 2, 3 und 4 Monaten und MV nach neun Monaten verabreicht. Viele Kinder, insbesondere in Ländern mit niedrigem Einkommen, kommen jedoch zu spät zur Impfung und erhalten sie anschließend möglicherweise in der falschen Reihenfolge. Insbesondere DTP wird oft zum falschen Zeitpunkt gegeben, z.B. die dritte DTP-Dosis (DTP3) mit MV. Angesichts der zunehmenden Beweise dafür, dass die Reihenfolge der Verabreichung von Impfstoffen entscheidend ist, ist die routinemäßige Verabreichung versäumter EPI-Impfstoffe zu einem späten Zeitpunkt oder die Auffrischung mit DTP im 2. Jahr möglicherweise nicht ratsam.

Der Mechanismus hinter diesen Effekten ist unbekannt, und ob es eine immunologische Grundlage gibt, muss noch erforscht werden. Die Mehrheit der kontrollierten Studien zur Wirksamkeit von Impfstoffen konzentrierte sich auf impfstoffspezifische Antikörper (Ab)-Antworten, um die Wirksamkeit von Impfstoffen zu testen, und nur wenige Studien haben die Induktion des T-Zell-Gedächtnisses untersucht, obwohl dies wahrscheinlich entscheidend für den Langzeitschutz ist. Tatsächlich scheint die zelluläre Reaktion auf MV entscheidend für den Schutz vor schwerer Erkrankung und Tod zu sein, und zelluläre Reaktionen sind erforderlich, um vor einer Infektion mit Bordetella pertussis zu schützen. Es wurde gezeigt, dass Lebendimpfstoffe wie Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und MV Immunantworten vom Th1-Typ stimulieren. Die Immunantwort auf DTwP, einen abgetöteten Impfstoff, neigt dazu, im frühen Leben Th2-voreingenommen zu sein, trotz der Tatsache, dass die Pertussis-Komponente der ganzen Zelle zu einer Th1-Antwort tendiert. DTwP enthält ein auf Aluminium basierendes Adjuvans, Aluminiumhydroxid, das ausgezeichnet bei der Förderung humoraler und Th2-Reaktionen ist, aber schlecht bei der Erzeugung einer guten zellvermittelten Immunität und eines langfristigen T-Zell-Gedächtnisses. Diese Polarisierung der zellulären Reaktivität auf lebende und abgetötete Impfstoffe kann erklären, warum die Verabreichung eines abgetöteten Impfstoffs mit einem lebenden Impfstoff die vorteilhafte Wirkung des lebenden Impfstoffs aufhebt. Umgekehrt kann die Verabreichung eines Lebendimpfstoffs nach DTwP zu einer Verschiebung hin zu einer schützenden Immunität vom Th1-Typ führen, wodurch die schädlichen Auswirkungen von DTwP verringert und ein unspezifischer Überlebensvorteil bereitgestellt werden. Interessanterweise hat sich gezeigt, dass Aluminiumhydroxid in Tiermodellen eine erhöhte Anfälligkeit für Tuberkulose (TB) verursacht. Somit kann das Aluminiumadjuvans in DTwP eine Rolle bei der schädlichen Wirkung von DTwP auf Lebendimpfstoffe spielen, möglicherweise durch einen Einfluss auf die Erzeugung von T-Zellgedächtnis für andere Infektionen und Impfstoffe.

Die beobachteten Wirkungen der DTwP/MV-Wechselwirkungen vollständig auf Verschiebungen im Profil der T-Helferzelle 1 (Th1)/Th2 zurückzuführen, ist wahrscheinlich eine zu starke Vereinfachung, bietet aber einen guten Ausgangspunkt, um dieses Phänomen aufzuklären. Andere Arme der Immunantwort, die berücksichtigt werden müssen, sind regulatorische T-Zellen (Tregs) und die inflammatorische T-Zelllinie Th17. Erstere sind eine heterogene Gruppe natürlich vorkommender und induzierter T-Zellen, und es wurde gezeigt, dass sie eine regulatorische Rolle bei der Immunität gegen eine Reihe von Infektionskrankheiten spielen, aber über ihre Erzeugung oder funktionelle Rolle bei der Immunogenität von Impfstoffen beim Menschen ist fast nichts bekannt. Es ist bekannt, dass Neugeborene ein hohes Maß an funktionellen Tregs aufweisen, und diese sind wahrscheinlich wesentlich für die Kontrolle der Immunantwort auf Antigene, die im frühen Leben angetroffen werden, sowie für die Modulation von selbstreaktiven Reaktionen. Die Masernimpfung bewirkt eine Unterdrückung der T-Zell-Antworten, und gegen Masern geimpfte Kinder regulieren die Forkhead Box P3 (FOXP3)-Expression hoch (Ota et al., persönliche Mitteilung), was auf eine Rolle für Tregs hindeutet. Daher ist die Treg-Induktion wahrscheinlich eine wichtige Komponente der Immunantwort auf MV.

Diese Studie wird im Detail die immunologischen Folgen der Gabe von DTP oder MV allein oder gleichzeitig untersuchen. Die Studie wird eine Interventionsstudie beinhalten, um die Wirkung der Gabe von DTP mit MV auf die Erzeugung von T-Zellgedächtnis (Effektor und zentral), humorale Reaktionen, entzündungsfördernde Zytokinprofile (Th1, Th2, Th17) und Treg-Reaktionen auf Masern und zu analysieren Antigene erinnern. Unsere detaillierten immunologischen Studien werden wichtige immunologische Daten zu möglichen Mechanismen der DTP / MV-Interaktion liefern. Ein umfassendes Verständnis der immunologischen Wirkungen der alleinigen Verabreichung von DTP oder der gleichzeitigen Verabreichung von DTP und MV wird uns helfen zu verstehen, warum diese Interventionen schädlich sein könnten, und kann die Notwendigkeit nahelegen, die derzeitigen EPI-Praktiken zu verfeinern. Es ist auch von entscheidender Bedeutung, ein detailliertes Verständnis der immunologischen Wirkungen möglicher schädlicher Wechselwirkungen zwischen den aktuellen EPI-Impfstoffen zu erlangen, bevor neue Impfstoffe eingeführt werden, die für Tests im frühen Lebensalter verfügbar werden, z. Impfstoffe gegen Tuberkulose und Malaria. Darüber hinaus könnte das Verständnis der Mechanismen, durch die MV Überlebensvorteile bietet, Strategien identifizieren, die bei der zukünftigen Entwicklung von Impfstoffen genutzt werden können.

Alle Säuglinge erhalten im Alter von 18 Monaten eine MV-Provokation und 1 Monat später werden immunologische Parameter analysiert. Dadurch wird festgestellt, ob irgendwelche Auswirkungen der Impfstoffgruppe im Alter von 10 Monaten bis zum Alter von 18 Monaten anhalten und die Immunantwort auf eine neue Immunherausforderung beeinflussen.

Als Ausgangspunkt werden zwei primäre Hypothesen getestet, wie unten detailliert beschrieben, aber es werden auch andere immunologische Assays durchgeführt. Darüber hinaus berücksichtigen alle Analysen das Geschlecht, da die heterologen Wirkungen von Impfstoffen bei Männern und Frauen unterschiedlich sind, wobei Frauen im Allgemeinen anfälliger sind.

Hypothesen:

1. DTP (ein abgetöteter Impfstoff) treibt hauptsächlich eine Th2-Antwort und MV (ein Lebendimpfstoff) treibt hauptsächlich eine Th1-Antwort an. Eine DTP-gesteuerte Th2-Antwort, die zum Zeitpunkt des Versuchs auftritt, eine Th1-Antwort auf MV zu aktivieren, stört das Priming von masernspezifischen Gedächtnisantworten und Antworten auf andere Recall-Antigene.
2. Die zusätzliche Th2-Stimulation durch DTP zum Zeitpunkt des MV wird zu viele Signale liefern, um die Erzeugung von regulatorischen T-Zellen (Tregs) zu ermöglichen, die eine wesentliche Komponente der immunologischen Antwort auf MV sind.