A kanyaró és a DTP-oltás közötti kölcsönhatás

Számos tanulmány bizonyítja, hogy a rutin kiterjesztett immunizálási program (EPI) vakcinázásoknak "nem specifikus" vagy "heterológ" hatásai vannak a gyermekek túlélésére, amelyek nem magyarázhatók a vakcina-specifikus betegség elleni védelemmel. Ezeket a hatásokat a múltban figyelmen kívül hagyták, mert azt feltételezték, hogy a túlélésre gyakorolt ​​hatás arányos lesz a megcélzott fertőzés csökkenésével. Bangladesben és Bissau-Guineában végzett kiterjedt epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az élő vakcinák, köztük a kanyaró elleni vakcina (MV) jótékony hatással vannak az általános mortalitásra, ami nem magyarázható a vakcinaspecifikus betegség elleni védelemmel. Káros, nem specifikus hatásokat meggyőzően mutattak ki a magas titerű MV-vizsgálatok, amelyekben a lányok, de nem a fiúk mortalitása kétszeresére nőtt annak ellenére, hogy a vakcina teljes védelmet nyújtott a kanyaró ellen. E vizsgálatok újraértelmezése azt mutatta, hogy a legvalószínűbb magyarázat az volt, hogy a megnövekedett női mortalitás az MV után beadott inaktivált vakcináknak köszönhető. Kisebb megfigyelési vizsgálatok kimutatták továbbá, hogy a diftéria, tetanusz és teljes sejtes pertussis kombinált vakcina (DTwP) MV-vel együtt vagy azt követően történő beadása tagadja az MV jótékony hatásait, és megnövekedett mortalitáshoz vezethet. Azonban a lányok megnövekedett mortalitása a hím-nőstény ikerpárokban nem volt nyilvánvaló, amikor az MV-t a DTwP utolsó adagja után adták be. A jelenlegi gambiai EPI-sémában a DTwP-t egyszeri dózisú vakcinaként adják be 2, 3 és 4 hónapos korban, és MV-t kilenc hónapos korban. Sok gyermek azonban, különösen az alacsony jövedelmű országokban, későn jelentkezik be az oltásért, és ezt követően rossz sorrendben kaphatja meg azokat. Különösen a DTP-t gyakran rossz időpontban adják meg, pl. a harmadik DTP dózis (DTP3) MV-vel. Tekintettel arra, hogy egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a vakcinák beadásának sorrendje döntő jelentőségű, előfordulhat, hogy a kihagyott EPI-oltás beadása a késői beadáskor vagy a 2. évben DTP-vel történő emlékeztető oltás rutinszerű gyakorlata nem tanácsos.

E hatások mögött meghúzódó mechanizmus nem ismert, és azt, hogy van-e immunológiai alapja, még fel kell tárni. A vakcina hatékonyságát vizsgáló ellenőrzött vizsgálatok többsége a vakcina-specifikus antitestek (Ab) válaszaira összpontosított a vakcina hatékonyságának tesztelésére, és kevés tanulmány vizsgálta a T-sejt-memória-indukciót, annak ellenére, hogy valószínűleg kritikus a hosszú távú védelem szempontjából. Valójában úgy tűnik, hogy az MV-re adott sejtes válasz kulcsfontosságú a súlyos betegségek és halálozás elleni védelemben, és sejtválaszokra van szükség a Bordetella pertussis fertőzés elleni védelemhez. Az élő vakcinák, mint például a Calmette-Guerin bacillus (BCG) és az MV, kimutatták, hogy serkentik a Th1 típusú immunválaszokat. A DTwP-re, egy elölt vakcinára adott immunválasz a korai életszakaszban hajlamos a Th2-re torzított, annak ellenére, hogy a teljes sejt pertussis komponense a Th1 válasz felé torzul. A DTwP alumínium alapú adjuvánst, alumínium-hidroxidot tartalmaz, amely kiváló a humorális és Th2 válaszok elősegítésében, de gyenge a jó sejtközvetített immunitás és a hosszú távú T-sejtes memória létrehozásában. A sejtes reaktivitásnak ez az élő és elölt vakcinákkal szembeni polarizációja megmagyarázhatja, hogy egy elölt vakcina élő vakcinával történő beadása miért szünteti meg az élő vakcina jótékony hatását. Ezzel szemben a DTwP után élő vakcina beadása eltolódást okozhat a védő Th1 típusú immunitás felé, ezáltal csökkentve a DTwP káros hatásait, és nem specifikus túlélési előnyt biztosít. Érdekes módon az alumínium-hidroxidról kimutatták, hogy fokozott érzékenységet okoz a tuberkulózisra (TB) állatmodellekben. Így a DTwP-ben lévő alumínium adjuváns szerepet játszhat a DTwP élő vakcinákra gyakorolt ​​káros hatásában, valószínűleg azáltal, hogy befolyásolja a T-sejt-memória kialakulását más fertőzésekkel és vakcinákkal.

Ha a DTwP / MV kölcsönhatások megfigyelt hatásait teljes mértékben a T helper cella 1 (Th1) / Th2 profiljában bekövetkezett eltolódásoknak tulajdonítjuk, valószínűleg túlzott leegyszerűsítés, de jó kiindulópont ennek a jelenségnek a feltárásához. Az immunválasz további ágai, amelyeket figyelembe kell venni, a szabályozó T-sejtek (Tregek) és a Th17 gyulladásos T-sejtvonal. Az előbbiek a természetben előforduló és indukált T-sejtek heterogén csoportját alkotják, és kimutatták, hogy számos fertőző betegséggel szembeni immunitás szabályozásában játszanak szerepet, de szinte semmit sem tudunk a keletkezésükről vagy a vakcinák humán immunogenitásában betöltött funkcionális szerepükről. Ismeretes, hogy az újszülötteknél magas a funkcionális Treg-ek szintje, és ezek valószínűleg elengedhetetlenek a korai életszakaszban előforduló antigénekre adott immunválasz szabályozásában, valamint az önreaktív válaszok modulálásában. A kanyaró elleni oltás elnyomja a T-sejt-válaszokat, és a kanyaró elleni vakcinázott gyermekek felfelé szabályozzák a Forkhead Box P3 (FOXP3) expresszióját (Ota és munkatársai, személyes kommunikáció), ami a Treg-ek szerepére utal. Így a Treg indukció valószínűleg az MV elleni immunválasz fontos összetevője.

Ez a tanulmány részletesen megvizsgálja a DTP vagy MV önmagában vagy egyidejű beadásának immunológiai következményeit. A tanulmány egy intervenciós kísérletet foglal magában annak elemzésére, hogy a DTP MV-vel történő beadása milyen hatással van a T-sejt-memória (effektor és centrális) generálására, a humorális válaszokra, a gyulladást elősegítő citokinprofilra (Th1, Th2, Th17) és a kanyaróra és a Treg-re adott válaszokra. felidézni az antigéneket. Részletes immunológiai vizsgálataink létfontosságú immunológiai adatokat szolgáltatnak a DTP/MV kölcsönhatás lehetséges mechanizmusairól. A DTP önmagában vagy DTP és MV egyidejű beadása immunológiai hatásainak átfogó ismerete segít megérteni, hogy ezek a beavatkozások miért lehetnek károsak, és felveti a jelenlegi EPI-gyakorlatok finomításának szükségességét. Szintén kulcsfontosságú a jelenlegi EPI-vakcinák közötti lehetséges káros kölcsönhatások immunológiai hatásainak részletes megértése, mielőtt olyan új vakcinákat vezetnénk be, amelyek tesztelhetővé válnak a korai életszakaszban, pl. TBC és malária elleni védőoltások. Ezen túlmenően, azon mechanizmusok megértése, amelyek révén az MV túlélési előnyöket biztosít, olyan stratégiákat azonosíthat, amelyek hasznosíthatók a jövőbeni vakcinatervezés során.

Minden csecsemőt 18 hónapos korukban MV-fertőzéssel kezelnek, és 1 hónappal később elemzik az immunológiai paramétereket. Ez megállapítja, hogy 10 hónapos kortól fiatalabb vakcinacsoport-hatások fennállnak-e 18 hónapos korig, és befolyásolják-e az új immun kihívásra adott immunválaszt.

Az alábbiakban részletezett két elsődleges hipotézist teszteljük kiindulási pontként, de más immunológiai vizsgálatokat is végeznek. Ezenkívül minden elemzés figyelembe veszi a nemet, mivel a vakcinák heterológ hatásai eltérőek a férfiaknál és a nőknél, és a nők általában érzékenyebbek.

Hipotézisek:

1. A DTP (egy elölt vakcina) elsősorban a Th2 választ, az MV (élő vakcina) pedig elsősorban a Th1 választ. A DTP által vezérelt Th2-válasz, amely az MV-re adott Th1-reakció aktiválásának megkísérlésekor jelentkezik, megzavarja a kanyaró-specifikus memóriaválaszok és más visszahívási antigénekre adott válaszok beindítását.
2. A DTP-ből származó extra Th2-stimuláció az MV idején túl sok jelet ad ahhoz, hogy lehetővé tegye szabályozó T-sejtek (Treg-sejtek) képződését, amelyek az MV-re adott immunológiai válasz lényeges összetevői.