進行性固形腫瘍におけるNUC-3373 (NuTide:301)
進行性固形腫瘍の参加者におけるヌクレオチド類似体であるNUC-3373の安全性、薬物動態および臨床活性を評価するための2部構成の第I相非盲検、用量漸増および拡大試験
調査の概要
詳細な説明
これは、単剤としての NUC-3373 の 2 部構成の第 I 相用量漸増研究であり、毎週または隔週で I.V. として投与されます。注入。
どちらのパートでも、参加者はNUC-3373の安全性、PK、PD、抗腫瘍効果の評価を受けます。
• 参加者は、疾患の進行または許容できない毒性が発生するまで、NUC-3373 の投与を継続することができます。
パート 1: RP2D を確立し、IV として投与される単剤 NUC-3373 の安全性と忍容性を評価します。 28 日サイクルの 1、8、15、22 日目に点滴します。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 RP2Dは、標準的な「3 + 3」コホート設計でNUC-3373の用量を増加させながら連続参加者に投与する用量漸増によって決定されます。
パート 2: RP2D を確立し、隔週 I.V. として投与される単剤 NUC-3373 の安全性と忍容性を評価します。 28日周期の1日目と15日目に点滴。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 RP2Dは、標準的な「3 + 3」コホート設計でNUC-3373の用量を増加させながら連続参加者に投与する用量漸増によって決定されます。
最後に、予備的な有効性シグナルを評価し、安全性プロファイルをさらに特徴付けるために、コホートあたり最大 20 人の追加参加者からなる拡大コホートには、研究のパート 1 およびパート 2 で決定された NUC-3373 の RP2D が投与されます。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Belfast、イギリス、BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Glasgow、イギリス、G12 OYN
- Beatson, West of Scotland Cancer Centre
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Oxford、イギリス、OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 署名された書面によるインフォームドコンセントの提供。
- 診断：標準的な化学療法が適用できない、標準的な化学療法に抵抗性である、または標準的な化学療法が存在しない固形腫瘍の組織学的に確認された診断。
- 年齢 18 歳以上。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0、1、または 2。
- 平均余命は12週間以上。
- 参加者は、RECIST基準に従って測定可能な疾患および/または評価可能な疾患（評価可能：腹水、腹膜沈着物、または測定可能な疾患のRECIST基準を満たさない病変などの細胞学的または放射線学的に検出可能な疾患）を患っていなければなりません。
- 適切な骨髄機能：WBC ≥ 3 x 109/L、ANC ≥ 1.5 x 109/L、血小板数 ≥ 100 x 109/L、ヘモグロビン ≥ 9g/dL。
- 適切な肝機能は以下によって決定されます: 血清総ビリルビン ≤ 1.5 x ULN、AST および ALT ≤ 2.5 x ULN。
- 正常または計算されたクリアランスの1.5 x ULN上限値以内の血清クレアチニンによって定義される適切な腎機能 ≥50 ml/min/1.73 平方メートル。 クレアチニン クリアランスを使用する場合、クレアチニン クリアランスの計算には実際の体重を使用する必要があります (Cockcroft-Gault 式を使用)。 Body Mass Index (BMI) >30 kg/m2 の被験者の場合は、代わりに除脂肪体重を使用する必要があります。
- 心エコー図での左心室駆出率（LVEF）≧50%
- プロトコル要件に準拠する能力。
- 妊娠の可能性のある女性参加者は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であり、サイクル 1 の 1 日目に予定されている最初の IMP 投与前に尿妊娠検査が陰性でなければなりません。
除外基準:
- -以前の5-FUまたはカペシタビン治療に起因するアレルギー反応の病歴。
- NUC-3373に付属の希釈液の成分に対するアレルギー反応の病歴。
- 症候性CNSまたは軟髄膜転移。
- 過去5年以内に心筋梗塞の病歴がある、または投薬やペースメーカーを必要とする重大な不整脈のある参加者。
-IMPの初回投与から28日以内に、以前の化学療法、放射線療法（骨痛に対する短期緩和放射線療法を除く）、免疫療法、またはその他の抗がん剤がある。
- IMPの初回投与から6週間以内のニトロソウレアおよびマイトマイシンCの場合。
- IMPの初回投与から14日以内のホルモン療法または生物学的療法の場合。
- -腎機能（包含基準9が満たされている場合）、神経障害および脱毛症を除いて、グレード≤1の重症度（NCI-CTCAEバージョン4.0）に退行していない化学療法または放射線療法による以前の毒性。
- 基底細胞癌または上皮内腫瘍（CIN/子宮頸部上皮内癌または上皮内黒色腫）を除く、別の活動性癌。
- 制御不能な付随疾患、静脈注射を必要とする活動性感染症を患っている参加者。 抗生物質、または制御されていない感染症、または予定投与日に38.5℃を超える発熱。
- CIまたは代表者の意見において、参加者の研究への参加や結果の解釈を妨げる可能性が高い、重篤な疾患、病状、または検査結果を含むその他の病歴のある参加者。
- 既知の HIV または既知の活動性 B 型肝炎または C 型肝炎。
- 任意の条件 (例: 既知または疑いのあるコンプライアンス不良、精神的不安定、地理的位置など）CI または代表者の判断により、インフォームドコンセントに署名し試験手順を受ける参加者の能力に影響を与える可能性がある。
生殖能力のあるすべての男性または女性は、少なくとも 2 つの避妊予防策を講じていない限り、その 1 つは以下のリストに含まれ、もう 1 つはコンドーム *1 を使用するか性交を控える必要があり、治療終了後 6 か月までは次のとおりです。
- 排卵阻害を伴う複合（エストロゲンとプロゲステロンを含む）ホルモン避妊法：経口、膣内、または経皮のいずれか。
- 排卵の阻害を伴うプロゲステロンのみのホルモン避妊法: 経口、注射、または埋め込み型のいずれか。
- 子宮内器具 (IUD)
- 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
- 両側卵管閉塞
- 精管切除されたパートナー*2
- 性的禁欲※3
- 現在授乳中の参加者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：パート 1 (毎週投与) NUC-3373 125mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 125mg/m2 溶液 1 日目、8 日目、15 日目、22 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート 1 (毎週投与) NUC-3373 250mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 250mg/m2 溶液 1 日目、8 日目、15 日目、22 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート 1 (毎週投与) NUC-3373 500mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 500mg/m2 溶液 1 日目、8 日目、15 日目、22 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート 1 (毎週投与) NUC-3373 750mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 750mg/m2 溶液 1 日目、8 日目、15 日目、22 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート 1 (毎週投与) NUC-3373 1125mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 1125mg/m2 溶液 1 日目、8 日目、15 日目、22 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート 1 (毎週投与) NUC-3373 1500mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 1500mg/m2 溶液 1 日目、8 日目、15 日目、22 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート 1 (毎週投与) NUC-3373 1875mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 1875mg/m2 溶液 1 日目、8 日目、15 日目、22 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート 1 (毎週投与) NUC-3373 2500mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 2500mg/m2 溶液 1 日目、8 日目、15 日目、22 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート 1 (毎週投与) NUC-3373 3250mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 3250mg/m2 溶液 1 日目、8 日目、15 日目、22 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート2（週2回投与） NUC-3373 1500mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 1500mg/m2 溶液 1 日目、15 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート 2 (週 2 回投与) NUC-3373 1875mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 1875mg/m2 溶液 1 日目、15 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
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実験的：パート 2 (週 2 回投与) NUC-3373 2500mg/m2
NUC-3373 注射/注入用 2500mg/m2 溶液 1 日目、15 日目 (28 日サイクル) の IV 注入。 参加者は、病気の進行や許容できない毒性が発生するまで研究を続け、治療を受けることができます。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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参加者のリスク/利益報酬を最適化するNUC-3373の推奨第2相用量(RP2D)を確立するには、毎週投与する場合(パート1)、および単回点滴静注として隔週投与する場合(パート2)を行います。注入。
時間枠：次のコホートをより高い用量レベルで開始できるかどうかを決定するために、前のコホートの参加者全員が最初のサイクルを28日目まで完了した時点で、治験管理グループ（TMG）は利用可能なデータ（安全性プロファイルなど）をレビューします。
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RP2D は、参加者のリスクと利益の報酬を最適化する最も適切な用量です。 RP2D の決定では、血漿 PK、PD 評価、PK/PD 関係の性質、用量漸増の実施中に観察された有効性シグナルまたは有害事象、および入手可能な非臨床データが考慮されます。 RP2Dは、標準的な「3 + 3」コホート設計でNUC-3373の用量を増加させながら連続参加者に投与する用量漸増によって決定されます。 用量漸増は、その部品に対して最大耐用量 (MTD)/RP2D が定義されるか、治験管理グループによって登録を停止する決定が下されると停止します。 |
次のコホートをより高い用量レベルで開始できるかどうかを決定するために、前のコホートの参加者全員が最初のサイクルを28日目まで完了した時点で、治験管理グループ（TMG）は利用可能なデータ（安全性プロファイルなど）をレビューします。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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NUC-3373 の忍容性を評価するための用量制限毒性 (DLT)
時間枠：評価は、最初の IMP 投与 (サイクル 1 1 日目) から最初のサイクル完了 (28 日目) まで開始されます。
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DLT は、「Definite」、「Probable」、または「Possible」のケース因果関係評価に従って定義され、そのため IMP に関連する可能性があります。
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評価は、最初の IMP 投与 (サイクル 1 1 日目) から最初のサイクル完了 (28 日目) まで開始されます。
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血漿中のNUC-3373代謝産物を分析して曲線下面積(AUC)を決定
時間枠：PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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NUC-3373 および主要な代謝産物の薬物動態 (PK) を決定するために、以下のサンプルを採取しました。
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PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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血漿中の NUC-3373 代謝産物を分析してピーク血漿濃度 (Cmax) を決定
時間枠：PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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NUC-3373 および主要な代謝産物の薬物動態 (PK) を決定するために、以下のサンプルを採取しました。
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PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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クリアランスを決定するための血漿中の NUC-3373 代謝産物の分析
時間枠：PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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NUC-3373 および主要な代謝産物の薬物動態 (PK) を決定するために、以下のサンプルを採取しました。
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PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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血漿半分の T1/2 を決定するための血漿中の NUC-3373 代謝産物の分析
時間枠：PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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PBMC における NUC-3373 代謝物の分析。NUC-3373 と主要な代謝物の薬物動態 (PK) を決定します。 採取したサンプル:
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PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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ピーク血漿濃度 (Cmax) を決定するための PBMC 中の NUC-3373 代謝産物の分析
時間枠：PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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PBMC における NUC-3373 代謝物の分析。NUC-3373 と主要な代謝物の薬物動態 (PK) を決定します。 採取したサンプル:
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PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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PBMC 中の NUC-3373 代謝産物を分析して曲線下面積 (AUC) を決定
時間枠：PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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PBMC における NUC-3373 代謝物の分析。NUC-3373 と主要な代謝物の薬物動態 (PK) を決定します。 採取したサンプル:
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PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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PBMC 中の NUC-3373 代謝物の分析により、血漿半分の T1/2 が決定されます
時間枠：PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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PBMC における NUC-3373 代謝物の分析。NUC-3373 と主要な代謝物の薬物動態 (PK) を決定します。 採取したサンプル:
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PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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クリアランスを決定するための PBMC 中の NUC-3373 代謝産物の分析
時間枠：PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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PBMC における NUC-3373 代謝物の分析。NUC-3373 と主要な代謝物の薬物動態 (PK) を決定します。 採取したサンプル:
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PK サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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細胞内 dTMP 濃度と dUMP 濃度の比率を測定します。
時間枠：PD サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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NUC-3373の薬力学(PD)を決定するための、PBMCにおけるチミジル酸シンテターゼ活性に対するNUC-3373の効果の分析用。 これらの細胞内代謝産物の定量には、高感度で特異的な液体クロマトグラフィー質量分析法を使用します。 未修飾 TS (TS-U) および三元複合体の TS (TS-T) は、ウェスタンブロッティング アプローチを使用して評価されます。 採取したサンプル:
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PD サンプルは、サイクル 1 の 1 日目とサイクル 1 の 15 日目に収集されます。
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NUC-3373 の抗腫瘍活性を調査するための固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST)
時間枠：腫瘍評価（CTスキャン/MRIスキャン）は、研究完了まで8週間ごと、年平均6回実施されます。
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固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）基準と、関連する腫瘍マーカー（例:
がん抗原 125 (CA125) を利用した GCIG 基準)
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腫瘍評価（CTスキャン/MRIスキャン）は、研究完了まで8週間ごと、年平均6回実施されます。
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NUC-3373 の安全性を評価するための用量制限毒性 (DLT) および SAE/AE
時間枠：有害事象のモニタリングは、IMP 投与 (1 日目) から開始し、IMP の最終用量が投与されてから 28 日後まで行われます。
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NCI-CTCAE (有害事象に関する共通用語基準) v4.0 を使用したすべての有害事象 (AE) がリストされ、各部位の各用量レベルごとにグループ化されたすべての患者の記述統計によって要約されます。
治療中、参加者は最初のサイクル中および治療当日に毎週検査されます。
研究者の裁量により、追加の訪問が手配される場合があります。
カテゴリは、AE、CTCAE グレード >3 の AE、および NUC-3373 に関連するかまたは関連しない重篤な有害事象 (SAE) になります。
データは研究完了全体を通じて提示され、SAE はリアルタイムでレビューし、TMG はすべてのデータをレビューします (平均して月例会議)。
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有害事象のモニタリングは、IMP 投与 (1 日目) から開始し、IMP の最終用量が投与されてから 28 日後まで行われます。
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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第三次/探索的目的: PBMC および生検サンプルにおける特定のバイオマーカーの発現を確立するためのトランスレーショナル研究。これは、5-FU よりも NUC-3373 の方が有益である可能性が高い患者を予測するのに役立ちます。
時間枠：研究終了まで、平均して年に 1 回
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潜在的なバイオマーカーには以下が含まれますが、これらに限定されません。 チミジンホスホリラーゼ (TP);チミジンキナーゼ (TK);チミジル酸シンターゼ (TS);ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ (DPD);オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ (OPRT);シチジン デアミナーゼ (CDA) およびヌクレオシド/核酸塩基トランスポーター (hENT1、UraA)。
RNA は RNA スコープを使用して分析されます
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研究終了まで、平均して年に 1 回
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三次/探索的結果。将来の倫理的に承認された研究で使用するサンプルを収集して保存し、突然変異に基づいた層別化の可能性を調査するため。 KRas、VEGF、BRAF。 RNA は RNA スコープを使用して分析されます。
時間枠：スクリーニング/ベースライン
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利用可能な場合は、元の診断ブロックが呼び戻されるか、患者は必要に応じて、研究治療を開始する前に生検が行われることに同意することができます。
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スクリーニング/ベースライン
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Sarah P Blagden, PhD, FRCP、University of Oxford
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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