- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT02723240
NUC-3373 v pokročilých solidních nádorech (NuTide:301)
Dvoudílná otevřená studie fáze I, eskalace a rozšíření dávky k posouzení bezpečnosti, farmakokinetiky a klinické aktivity NUC-3373, nukleotidového analogu, u účastníků s pokročilými pevnými nádory
Přehled studie
Detailní popis
Toto je dvoudílná studie fáze I s eskalací dávky NUC-3373 jako samostatné látky, podávané týdně nebo jednou za čtrnáct dní jako I.V. infuze.
V obou částech účastníci podstoupí hodnocení bezpečnosti, PK, PD a protinádorové účinnosti NUC-3373
• Účastníci mohou pokračovat v podávání NUC-3373, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.
Část 1: Stanovení RP2D a posouzení bezpečnosti a snášenlivosti pro monoterapii NUC-3373 podávanou jako I.V. infuze 1., 8., 15., 22. den 28denního cyklu. Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. RP2D bude stanovena eskalací dávky se sekvenčními účastníky, kteří dostávají zvyšující se dávky NUC-3373 ve standardním designu kohorty '3 + 3'.
Část 2: Stanovte RP2D a vyhodnoťte bezpečnost a snášenlivost jediné látky NUC-3373 podávané jako čtrnáctidenní I.V. infuze 1. a 15. den 28denního cyklu. Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. RP2D bude stanovena eskalací dávky se sekvenčními účastníky, kteří dostávají zvyšující se dávky NUC-3373 ve standardním designu kohorty '3 + 3'.
Nakonec, aby bylo možné posoudit předběžné signály účinnosti a dále charakterizovat bezpečnostní profil, expanzní kohorty až o 20 dalších účastníků na kohortu obdrží RP2D NUC-3373, jak je stanoveno v části 1 a části 2 studie. Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Belfast, Spojené království, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
-
Glasgow, Spojené království, G12 OYN
- Beatson, West of Scotland Cancer Centre
-
Oxford, Spojené království, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Poskytnutí podepsaného písemného informovaného souhlasu.
- Diagnóza: Histologicky potvrzená diagnóza solidního nádoru, který není přístupný standardní chemoterapii, je refrakterní na standardní chemoterapii nebo pro něj standardní chemoterapie neexistuje.
- Věk ≥ 18 let.
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
- Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
- Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST a/nebo vyhodnotitelné onemocnění (hodnotitelné: cytologicky nebo radiologicky detekovatelné onemocnění, jako je ascites, peritoneální depozita nebo léze, které nesplňují kritéria RECIST pro měřitelné onemocnění).
- Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako: WBC ≥ 3 x 109/l, ANC ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l a hemoglobin ≥ 9 g/dl.
- Přiměřená funkce jater, jak je stanoveno: Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN, AST a ALT ≤ 2,5 x ULN.
- Přiměřená funkce ledvin definovaná sérovým kreatininem v rámci ≤ 1,5 x ULN horní hranice normální nebo vypočtené clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2. Pokud používáte clearance kreatininu, měla by být pro výpočet clearance kreatininu použita skutečná tělesná hmotnost (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce). U subjektů s indexem tělesné hmotnosti (BMI) >30 kg/m2 by měla být místo toho použita štíhlá tělesná hmotnost
- Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % na echokardiogramu
- Schopnost splnit požadavky protokolu.
- Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči před prvním plánovaným podáním IMP v cyklu 1 Den 1. .
Kritéria vyloučení:
- Anamnéza alergických reakcí připisovaných předchozí léčbě 5-FU nebo kapecitabinem.
- Anamnéza alergických reakcí na kteroukoli ze složek ředicích roztoků dodávaných s NUC-3373.
- Symptomatické CNS nebo leptomeningeální metastázy.
- Účastníci s anamnézou infarktu myokardu během posledních 5 let nebo s významnými srdečními arytmiemi vyžadujícími léky nebo kardiostimulátor.
Předchozí chemoterapie, radioterapie (jiná než krátký cyklus paliativní radioterapie bolesti kostí), imunoterapie nebo jakákoli jiná protirakovinná látka během 28 dnů od prvního podání IMP.
- Pro nitrosomočoviny a mitomycin C do 6 týdnů od prvního podání IMP.
- Pro hormonální nebo biologickou terapii do 14 dnů od prvního podání IMP.
- Předchozí toxicity po chemoterapii nebo radioterapii, které neregresovaly na stupeň závažnosti ≤ 1 (NCI-CTCAE verze 4.0), kromě renálních funkcí (za předpokladu, že jsou splněna kritéria pro zařazení 9), neuropatie a alopecie.
- Další aktivní rakovina s výjimkou bazaliomu nebo intraepiteliální neoplazie (CIN/cervikální in situ nebo melanom in situ).
- Účastníci s nekontrolovaným doprovodným onemocněním, aktivní infekcí vyžadující i.v. antibiotika nebo nekontrolované infekce nebo horečka >38,5 °C v den plánovaného dávkování.
- Účastníci s vážným onemocněním, zdravotním stavem nebo jinou anamnézou, včetně laboratorních výsledků, které by podle názoru CI nebo delegátů pravděpodobně narušovaly účast účastníka ve studii nebo interpretaci výsledků.
- Známý HIV nebo známá aktivní hepatitida B nebo C.
- Jakákoli podmínka (např. známá nebo předpokládaná špatná compliance, psychická nestabilita, geografická poloha atd.), které podle úsudku CI nebo delegátů mohou ovlivnit schopnost účastníka podepsat informovaný souhlas a podstoupit studijní procedury.
Všichni muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem, pokud nepoužívají alespoň dvě antikoncepční opatření, z nichž jedna musí být z níže uvedeného seznamu, druhá musí být kondom*1 nebo se musí zdržet pohlavního styku do šesti měsíců po ukončení léčby:
- Kombinovaná (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: buď perorální, intravaginální nebo transdermální.
- Hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace: buď perorální, injekční nebo implantovatelná.
- Nitroděložní tělísko (IUD)
- Intrauterinní hormonální systém (IUS)
- Oboustranná okluze vejcovodů
- Partner po vasektomii*2
- Sexuální abstinence*3
- Účastnice, které právě kojí.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Experimentální: Část 1 (týdenní podávání) NUC-3373 125 mg/m2
NUC-3373 125 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 8, den 15, den 22 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 1 (týdenní podávání) NUC-3373 250 mg/m2
NUC-3373 250 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 8, den 15, den 22 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 1 (týdenní podávání) NUC-3373 500 mg/m2
NUC-3373 500 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 8, den 15, den 22 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 1 (týdenní podávání) NUC-3373 750 mg/m2
NUC-3373 750 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 8, den 15, den 22 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 1 (týdenní podávání) NUC-3373 1125 mg/m2
NUC-3373 1125 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 8, den 15, den 22 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 1 (týdenní podávání) NUC-3373 1500 mg/m2
NUC-3373 1500 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 8, den 15, den 22 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 1 (týdenní podávání) NUC-3373 1875 mg/m2
NUC-3373 1875 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 8, den 15, den 22 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 1 (týdenní podávání) NUC-3373 2500 mg/m2
NUC-3373 2500 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 8, den 15, den 22 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 1 (týdenní podávání) NUC-3373 3250 mg/m2
NUC-3373 3250 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 8, den 15, den 22 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 2 (dvě podávání týdně) NUC-3373 1500 mg/m2
NUC-3373 1500 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 15 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 2 (dvě podávání týdně) NUC-3373 1875 mg/m2
NUC-3373 1875 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 15 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
|
Experimentální: Část 2 (dvě podávání týdně) NUC-3373 2500 mg/m2
NUC-3373 2500 mg/m2 injekční/infuzní roztok IV infuze v den 1, den 15 (28denní cyklus). Účastníci mohou zůstat ve studii a dostávat léčbu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo k nepřijatelné toxicitě. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Stanovit doporučenou dávku 2. fáze (RP2D) NUC-3373, která bude optimalizovat odměnu za riziko/přínos pro účastníky, podávanou týdně (část 1) a při podávání jednou za čtrnáct dní (část 2) jako jediná I.V. infuze.
Časové okno: Aby bylo možné rozhodnout, zda lze další kohortu otevřít na vyšší úrovni dávky, skupina pro řízení pokusů (TMG) zkontroluje dostupné údaje (např. bezpečnostní profil), jakmile všichni účastníci v předchozí kohortě dokončí první cyklus až do dne 28.
|
RP2D je nejvhodnější dávka, která optimalizuje odměnu za riziko/přínos pro účastníky. Stanovení RP2D bude brát v úvahu hodnocení PK, PD v plazmě, povahu vztahu PK/PD, jakékoli signály účinnosti nebo jakékoli nežádoucí účinky pozorované během provádění eskalace dávky a dostupná neklinická data. RP2D bude stanovena eskalací dávky se sekvenčními účastníky, kteří dostávají zvyšující se dávky NUC-3373 ve standardním designu kohorty '3 + 3'. Eskalace dávky se zastaví, když bude pro danou část definována maximální tolerovaná dávka (MTD)/RP2D nebo když skupina Trial Management Group rozhodne o zastavení registrace. |
Aby bylo možné rozhodnout, zda lze další kohortu otevřít na vyšší úrovni dávky, skupina pro řízení pokusů (TMG) zkontroluje dostupné údaje (např. bezpečnostní profil), jakmile všichni účastníci v předchozí kohortě dokončí první cyklus až do dne 28.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Toxicita limitující dávku (DLT) pro posouzení snášenlivosti NUC-3373
Časové okno: Hodnocení začíná prvním podáním IMP (1. cyklus, 1. den) až do dokončení prvního cyklu (28. den)
|
DLT je definována po posouzení kauzality případu jako „Určité“, „Pravděpodobné“ nebo „Možné“ a jako takové může souviset s IMP:
|
Hodnocení začíná prvním podáním IMP (1. cyklus, 1. den) až do dokončení prvního cyklu (28. den)
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v plazmě pro stanovení plochy pod křivkou (AUC)
Časové okno: Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Pro stanovení farmakokinetiky (PK) NUC-3373 a klíčových metabolitů byly odebrány vzorky:
|
Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v plazmě pro stanovení maximální plazmatické koncentrace (Cmax)
Časové okno: Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Pro stanovení farmakokinetiky (PK) NUC-3373 a klíčových metabolitů byly odebrány vzorky:
|
Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v plazmě pro stanovení clearance
Časové okno: Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Pro stanovení farmakokinetiky (PK) NUC-3373 a klíčových metabolitů byly odebrány vzorky:
|
Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v plazmě pro stanovení poloviny T1/2 v plazmě
Časové okno: Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v PBMC pro stanovení farmakokinetiky (PK) NUC-3373 a klíčových metabolitů. Odebrané vzorky:
|
Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v PBMC pro stanovení maximální plazmatické koncentrace (Cmax)
Časové okno: Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v PBMC pro stanovení farmakokinetiky (PK) NUC-3373 a klíčových metabolitů. Odebrané vzorky:
|
Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v PBMC pro stanovení plochy pod křivkou (AUC)
Časové okno: Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v PBMC pro stanovení farmakokinetiky (PK) NUC-3373 a klíčových metabolitů. Odebrané vzorky:
|
Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v PBMC určuje polovinu plazmy T1/2
Časové okno: Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v PBMC pro stanovení farmakokinetiky (PK) NUC-3373 a klíčových metabolitů. Odebrané vzorky:
|
Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v PBMC pro stanovení clearance
Časové okno: Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Analýza metabolitů NUC-3373 v PBMC pro stanovení farmakokinetiky (PK) NUC-3373 a klíčových metabolitů. Odebrané vzorky:
|
Vzorky PK budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Měření poměru mezi intracelulárními koncentracemi dTMP a dUMP.
Časové okno: Vzorky PD budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Pro analýzu účinku NUC-3373 na aktivitu thymidylátsyntetázy v PBMC pro stanovení farmakodynamiky (PD) NUC-3373. Ke kvantifikaci těchto intracelulárních metabolitů použijeme citlivou a specifickou metodu kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie. Nemodifikovaný TS (TS-U) a TS v ternárních komplexech (TS-T) budou hodnoceny pomocí přístupu Western blotting. Odebrané vzorky:
|
Vzorky PD budou odebírány v 1. cyklu, 1. den a 1. cyklu, 15. den
|
Kritéria hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST) pro prozkoumání protinádorové aktivity NUC-3373
Časové okno: Hodnocení nádoru (CT sken/MRI sken) bude prováděno během dokončení studie, každých 8 týdnů, v průměru 6 za rok.
|
Pro prozkoumání protinádorové aktivity NUC-3373 pomocí kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST) v kombinaci s kritérii hodnocení specifickými pro nádor, která zahrnují relevantní nádorové markery (např.
Kritéria GCIG využívající rakovinový antigen 125 (CA125))
|
Hodnocení nádoru (CT sken/MRI sken) bude prováděno během dokončení studie, každých 8 týdnů, v průměru 6 za rok.
|
Toxicita omezující dávku (DLT) a SAE/AE pro posouzení bezpečnosti NUC-3373
Časové okno: Monitorování nežádoucích účinků začíná při podání IMP (1. den) do 28 dnů po podání poslední dávky IMP.
|
Všechny nežádoucí příhody (AE) používající NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4.0 budou uvedeny a shrnuty pomocí popisné statistiky pro všechny pacienty seskupené podle jednotlivých úrovní dávky pro každou část.
Během léčby budou účastníci kontrolováni každý týden během prvního cyklu a v den léčby.
Další návštěvy mohou být uspořádány podle uvážení vyšetřovatele.
Kategorie budou AE, AE se stupněm CTCAE >3 a závažné nežádoucí příhody (SAE) související nebo nesouvisející s NUC-3373.
Údaje prezentované během dokončení studie, SAE přezkoumány v reálném čase, TMG přezkoumává všechna data (v průměru měsíční setkání).
|
Monitorování nežádoucích účinků začíná při podání IMP (1. den) do 28 dnů po podání poslední dávky IMP.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Terciární/průzkumné cíle: Translační studie ke stanovení exprese určitých biomarkerů v PBMC a bioptických vzorcích, které mohou pomoci předpovídat pacienty s větší pravděpodobností přínosu z NUC-3373 oproti 5-FU.
Časové okno: dokončením studia v průměru 1 ročně
|
Potenciální biomarkery včetně, ale bez omezení na uvedené: Thymidin fosforyláza (TP); thymidinkináza (TK); thymidylát syntáza (TS); dihydropyrimidindehydrogenáza (DPD); orotát fosforibosyl transferáza (OPRT); Cytidindeamináza (CDA) a transportéry nukleosidů/nukleobází (hENT1, UraA).
RNA bude analyzována pomocí RNA rozsahu
|
dokončením studia v průměru 1 ročně
|
Terciární/průzkumné výsledky. Shromáždit a uložit vzorky pro použití v budoucích eticky schválených studiích k prozkoumání potenciální stratifikace založené na mutacích, např. KRas, VEGF a BRAF. RNA bude analyzována pomocí RNA rozsahu.
Časové okno: Screening/Základní linie
|
Pokud je to možné, původní diagnostický blok bude odvolán nebo pacient může volitelně souhlasit s provedením biopsie před zahájením studijní léčby.
|
Screening/Základní linie
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Sarah P Blagden, PhD, FRCP, University of Oxford
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další identifikační čísla studie
- OCTO_074
- 2015-002250-13 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na NUC-3373
-
AbbVieDokončenoRevmatoidní artritida (RA)Spojené státy, Německo, Maďarsko, Izrael, Holandsko, Polsko, Portoriko
-
NuCana plcDokončenoKolorektální novotvary | Kolorektální karcinom | Kolorektální nádory | Kolorektální karcinom | Novotvary, kolorektálníSpojené státy, Francie, Spojené království
-
NuCana plcNáborMelanom | Renální buněčný karcinom | Rakovina žaludku | Nemalobuněčný karcinom plic | Metastatická rakovina | Triple negativní rakovina prsu | Pokročilý pevný nádor | Pokročilá rakovina | Spinocelulární karcinom hlavy a krku | Karcinom endometria | Uroteliální karcinom | Klasický Hodgkinův lymfom | Zhoubný novotvar | Pleurální... a další podmínkySpojené království
-
NuCana plcAktivní, ne náborKolorektální novotvary | Kolorektální karcinom | Kolorektální karcinom Metastatický | Kolorektální adenokarcinom | Novotvar, kolorektálníSpojené státy, Španělsko, Spojené království, Itálie, Německo, Francie