NUC-3373 在晚期实体瘤中的应用 (NuTide:301)
一项分为两部分的 I 期开放标签剂量递增和扩展研究，以评估 NUC-3373（一种核苷酸类似物）在晚期实体瘤参与者中的安全性、药代动力学和临床活性
研究概览
详细说明
这是一项分为两部分的 I 期 NUC-3373 作为单一药物的剂量递增研究，每周或每两周作为 I.V. 给药。输液。
在这两个部分中，参与者将接受 NUC-3373 的安全性、PK、PD 和抗肿瘤功效的评估
• 参与者可以继续接受NUC-3373，直到出现疾病进展或不可接受的毒性。
第 1 部分：建立 RP2D 并评估作为 I.V. 给药的单一药剂 NUC-3373 的安全性和耐受性。在 28 天周期的第 1、8、15、22 天输注。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 RP2D 将由剂量递增决定，连续参与者在标准“3 + 3”队列设计中接受增加剂量的 NUC-3373。
第 2 部分：建立 RP2D 并评估单剂 NUC-3373 作为每两周一次静脉注射的安全性和耐受性。在 28 天周期的第 1 天和第 15 天输注。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 RP2D 将由剂量递增决定，连续参与者在标准“3 + 3”队列设计中接受增加剂量的 NUC-3373。
最后，为了评估初步疗效信号并进一步描述安全性特征，每个队列最多 20 名额外参与者的扩展队列将接受 NUC-3373 的 RP2D，如研究的第 1 部分和第 2 部分所确定。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Belfast、英国、BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Glasgow、英国、G12 OYN
- Beatson, West of Scotland Cancer Centre
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Oxford、英国、OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 提供签署的书面知情同意书。
- 诊断：经组织学证实的实体瘤诊断，不适合标准化疗、标准化疗难治或不存在标准化疗。
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2。
- 预期寿命≥12周。
- 根据 RECIST 标准，参与者必须患有可测量的疾病和/或可评估的疾病（可评估的：细胞学或放射学可检测的疾病，例如腹水、腹膜沉积物或不符合 RECIST 可测量疾病标准的病变）。
- 足够的骨髓功能定义为：WBC ≥ 3 x109/L，ANC ≥ 1.5 x 109/L，血小板计数 ≥ 100 x 109/L，血红蛋白 ≥ 9g/dL。
- 足够的肝功能，由以下确定：血清总胆红素≤1.5 x ULN，AST 和 ALT ≤ 2.5 x ULN。
- 由血清肌酐定义的足够的肾功能在 ≤ 1.5 x ULN 正常上限或计算清除率 ≥50 ml/min/1.73 平方米。 如果使用肌酐清除率，应使用实际体重计算肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 公式）。 对于体重指数 (BMI) >30 kg/m2 的受试者，应使用去脂体重
- 超声心动图左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%
- 能够遵守协议要求。
- 有生育能力的女性参与者在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并且在第 1 周期第 1 天的首次预定 IMP 给药之前必须具有阴性尿妊娠试验。
排除标准：
- 因先前 5-FU 或卡培他滨治疗引起的过敏反应史。
- 对随 NUC-3373 提供的稀释溶液的任何成分的过敏反应史。
- 有症状的 CNS 或软脑膜转移。
- 在过去 5 年内有心肌梗塞病史或需要药物或起搏器的显着心律失常的参与者。
在首次使用 IMP 后 28 天内接受过化疗、放疗（骨痛姑息性放疗的短周期除外）、免疫疗法或任何其他抗癌药物。
- 首次给予 IMP 后 6 周内用于亚硝基脲类和丝裂霉素 C。
- 首次服用 IMP 后 14 天内用于激素或生物治疗。
- 除肾功能（前提是满足纳入标准 9）、神经病变和脱发外，化疗或放疗的既往毒性尚未退化至 ≤ 1 级严重程度（NCI-CTCAE 版本 4.0）。
- 另一种活动性癌症，不包括基底细胞癌或上皮内瘤变（CIN/原位宫颈或原位黑色素瘤）。
- 患有无法控制的伴随疾病、活动性感染需要静脉注射的参与者 抗生素，或不受控制的感染，或在预定给药当天发烧> 38.5°C。
- 患有严重疾病、医疗状况或其他病史（包括实验室结果）的参与者，在 CI 或代表看来，这可能会干扰参与者参与研究或对结果的解释。
- 已知的 HIV 或已知的活动性乙型或丙型肝炎。
- 任何条件（例如 已知或怀疑依从性差、心理不稳定、地理位置等），根据 CI 或代表的判断，这可能会影响参与者签署知情同意书和接受研究程序的能力。
所有具有生育潜力的男性或女性，除非使用至少两种避孕措施，其中一种必须来自以下列表，另一种必须是避孕套*1 或在治疗结束后六个月内避免性交：
- 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药：口服、阴道内或经皮。
- 与抑制排卵相关的仅含黄体酮的激素避孕药：口服、注射或植入。
- 宫内节育器 (IUD)
- 宫内激素释放系统 (IUS)
- 双侧输卵管阻塞
- 输精管结扎伴侣*2
- 禁欲*3
- 目前正在哺乳的参与者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 部分（每周给药） NUC-3373 125mg/m2
NUC-3373 125mg/m2 注射/输注溶液 第 1 天、第 8 天、第 15 天、第 22 天静脉输注（28 天周期）。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 1 部分（每周给药） NUC-3373 250mg/m2
NUC-3373 250mg/m2 注射/输注溶液 第 1 天、第 8 天、第 15 天、第 22 天静脉输注（28 天周期）。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 1 部分（每周给药） NUC-3373 500mg/m2
NUC-3373 500mg/m2 注射/输注溶液 第 1 天、第 8 天、第 15 天、第 22 天静脉输注（28 天周期）。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 1 部分（每周给药） NUC-3373 750mg/m2
NUC-3373 750mg/m2 注射/输注溶液 第 1 天、第 8 天、第 15 天、第 22 天静脉输注（28 天周期）。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 1 部分（每周给药） NUC-3373 1125mg/m2
NUC-3373 1125mg/m2 注射/输注溶液 第 1 天、第 8 天、第 15 天、第 22 天静脉输注（28 天周期）。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 1 部分（每周给药） NUC-3373 1500mg/m2
NUC-3373 1500mg/m2 注射/输注溶液 第 1 天、第 8 天、第 15 天、第 22 天静脉输注（28 天周期）。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 1 部分（每周给药） NUC-3373 1875mg/m2
NUC-3373 1875mg/m2 注射/输注溶液 第 1 天、第 8 天、第 15 天、第 22 天静脉输注（28 天周期）。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 1 部分（每周给药） NUC-3373 2500mg/m2
NUC-3373 2500mg/m2 注射/输注溶液 在第 1 天、第 8 天、第 15 天、第 22 天进行静脉输注（28 天周期）。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 1 部分（每周给药） NUC-3373 3250mg/m2
NUC-3373 3250mg/m2 注射/输注溶液 第 1 天、第 8 天、第 15 天、第 22 天静脉输注（28 天周期）。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 2 部分（每周给药两次） NUC-3373 1500mg/m2
NUC-3373 1500mg/m2 注射/输注溶液 在第 1 天、第 15 天（28 天周期）进行 IV 输注。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 2 部分（每周给药两次） NUC-3373 1875mg/m2
NUC-3373 1875mg/m2 注射/输注溶液 在第 1 天、第 15 天进行静脉输注（28 天周期）。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
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实验性的：第 2 部分（每周给药两次） NUC-3373 2500mg/m2
NUC-3373 2500mg/m2 注射/输注溶液 在第 1 天、第 15 天（28 天周期）进行 IV 输注。 参与者可以继续研究并接受治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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建立 NUC-3373 的推荐 2 期剂量 (RP2D)，以优化参与者的风险/收益回报，每周给药一次（第 1 部分），每两周给药一次（第 2 部分），作为单一的 I.V.输液。
大体时间：为决定是否可以在更高剂量水平下开始下一个队列，试验管理组 (TMG) 将在前一个队列中的所有参与者都完成第 28 天的第一个周期后审查可用数据（例如安全概况）。
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RP2D 是最合适的剂量，可以优化参与者的风险/收益回报。 RP2D 确定将考虑血浆 PK、PD 评估、PK/PD 关系的性质、任何疗效信号或在进行剂量递增期间观察到的任何不良事件以及可用的非临床数据。 RP2D 将由剂量递增决定，连续参与者在标准“3 + 3”队列设计中接受增加剂量的 NUC-3373。 当已为该部分定义最大耐受剂量 (MTD)/RP2D 或试验管理组决定停止注册时，剂量递增将停止。 |
为决定是否可以在更高剂量水平下开始下一个队列，试验管理组 (TMG) 将在前一个队列中的所有参与者都完成第 28 天的第一个周期后审查可用数据（例如安全概况）。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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用于评估 NUC-3373 耐受性的剂量限制毒性 (DLT)
大体时间：评估从第一次 IMP 管理开始（第 1 周期第 1 天）直到第一个周期完成（第 28 天）
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DLT 是在“确定”、“可能”或“可能”的案例因果关系评估之后定义的，因此可能与 IMP 相关：
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评估从第一次 IMP 管理开始（第 1 周期第 1 天）直到第一个周期完成（第 28 天）
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分析血浆中的 NUC-3373 代谢物以确定曲线下面积 (AUC)
大体时间：PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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为确定 NUC-3373 和关键代谢物的药代动力学 (PK)，采集的样本：
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PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析血浆中的 NUC-3373 代谢物以确定峰值血浆浓度 (Cmax)
大体时间：PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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为确定 NUC-3373 和关键代谢物的药代动力学 (PK)，采集的样本：
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PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析血浆中的 NUC-3373 代谢物以确定清除率
大体时间：PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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为确定 NUC-3373 和关键代谢物的药代动力学 (PK)，采集的样本：
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PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析血浆中的 NUC-3373 代谢物以确定血浆半 T1/2
大体时间：PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析 PBMC 中的 NUC-3373 代谢物，以确定 NUC-3373 和关键代谢物的药代动力学 (PK)。 取样：
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PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析 PBMC 中的 NUC-3373 代谢物以确定峰值血浆浓度 (Cmax)
大体时间：PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析 PBMC 中的 NUC-3373 代谢物，以确定 NUC-3373 和关键代谢物的药代动力学 (PK)。 取样：
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PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析 PBMC 中的 NUC-3373 代谢物以确定曲线下面积 (AUC)
大体时间：PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析 PBMC 中的 NUC-3373 代谢物，以确定 NUC-3373 和关键代谢物的药代动力学 (PK)。 取样：
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PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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PBMC 中 NUC-3373 代谢物的分析确定血浆半 T1/2
大体时间：PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析 PBMC 中的 NUC-3373 代谢物，以确定 NUC-3373 和关键代谢物的药代动力学 (PK)。 取样：
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PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析 PBMC 中的 NUC-3373 代谢物以确定清除率
大体时间：PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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分析 PBMC 中的 NUC-3373 代谢物，以确定 NUC-3373 和关键代谢物的药代动力学 (PK)。 取样：
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PK 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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测量细胞内 dTMP 和 dUMP 浓度之间的比率。
大体时间：PD 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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用于分析 NUC-3373 对 PBMC 中胸苷酸合成酶活性的影响，以确定 NUC-3373 的药效学 (PD)。 我们将使用灵敏且特异的液相色谱-质谱法对这些细胞内代谢物进行定量。 未修饰的 TS (TS-U) 和三元复合物 (TS-T) 中的 TS 将使用蛋白质印迹方法进行评估。 取样：
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PD 样本将在第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 15 天收集
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用于探索 NUC-3373 抗肿瘤活性的实体瘤反应评估标准 (RECIST)
大体时间：肿瘤评估（CT 扫描/MRI 扫描）将在整个研究完成期间进行，每 8 周一次，平均每年 6 次。
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使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准结合包含相关肿瘤标志物（例如
使用癌症抗原 125 (CA125) 的 GCIG 标准）
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肿瘤评估（CT 扫描/MRI 扫描）将在整个研究完成期间进行，每 8 周一次，平均每年 6 次。
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用于评估 NUC-3373 安全性的剂量限制毒性 (DLT) 和 SAE/AE
大体时间：不良事件监测从 IMP 给药（第 1 天）开始，直至给药最后一剂 IMP 后 28 天。
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使用 NCI-CTCAE（美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准）v4.0 的所有不良事件 (AE) 将通过按每个部分的每个剂量水平分组的所有患者的描述性统计来列出和总结。
在治疗期间，将在第一个周期和治疗当天每周对参与者进行一次审查。
研究者可以自行决定安排额外的访视。
这些类别包括 AE、CTCAE 等级 >3 的 AE 以及与 NUC-3373 相关或无关的严重不良事件 (SAE)。
在研究完成期间提供数据，SAE 实时审查，TMG 审查所有数据（平均每月一次）。
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不良事件监测从 IMP 给药（第 1 天）开始，直至给药最后一剂 IMP 后 28 天。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第三/探索性目标：转化研究以确定某些生物标志物在 PBMC 和活检样本中的表达，这可能有助于预测患者更有可能受益于 NUC-3373 而不是 5-FU。
大体时间：通过学习完成，平均每年 1
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潜在的生物标志物包括但不限于：胸苷磷酸化酶 (TP)；胸苷激酶 (TK)；胸苷酸合酶 (TS)；二氢嘧啶脱氢酶（DPD）；乳清酸磷酸核糖转移酶 (OPRT)；胞苷脱氨酶 (CDA) 和核苷/核碱基转运蛋白（hENT1、UraA）。
RNA 将使用 RNA 示波器进行分析
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通过学习完成，平均每年 1
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第三/探索性结果。收集和储存样本用于未来伦理批准的研究，以探索基于突变的潜在分层，例如KRas、VEGF 和 BRAF。 RNA 将使用 RNA 示波器进行分析。
大体时间：筛选/基线
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在可用的情况下，将召回原始诊断块，或者患者可以选择同意在开始研究治疗之前进行活检。
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筛选/基线
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Sarah P Blagden, PhD, FRCP、University of Oxford
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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