Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

NUC-3373 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren (NuTide:301)

13. Februar 2024 aktualisiert von: University of Oxford

Eine zweiteilige, offene Phase-I-Studie zur Dosissteigerung und -erweiterung zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und klinischen Aktivität von NUC-3373, einem Nukleotidanalogon, bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Eine zweiteilige, offene Phase-I-Studie zur Dosissteigerung und -erweiterung zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und klinischen Aktivität von NUC-3373, einem Nukleotidanalogon, bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hierbei handelt es sich um eine zweiteilige Phase-I-Dosiseskalationsstudie von NUC-3373 als Einzelwirkstoff, der wöchentlich oder alle zwei Wochen als I.V. verabreicht wird. Infusion.

In beiden Teilen werden die Teilnehmer einer Bewertung der Sicherheit, PK, PD und Antitumorwirksamkeit von NUC-3373 unterzogen

• Teilnehmer können weiterhin NUC-3373 erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Teil 1: Legen Sie den RP2D fest und bewerten Sie die Sicherheit und Verträglichkeit für den Einzelwirkstoff NUC-3373, der als I.V. verabreicht wird. Infusion am Tag 1, 8, 15, 22 eines 28-Tage-Zyklus. Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Der RP2D wird durch Dosiserhöhung bestimmt, wobei die Teilnehmer nacheinander steigende Dosen von NUC-3373 in einem standardmäßigen „3 + 3“-Kohortendesign erhalten.

Teil 2: Legen Sie den RP2D fest und bewerten Sie die Sicherheit und Verträglichkeit für den Einzelwirkstoff NUC-3373, der alle zwei Wochen intravenös verabreicht wird. Infusion am 1. und 15. Tag eines 28-Tage-Zyklus. Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Der RP2D wird durch Dosiserhöhung bestimmt, wobei die Teilnehmer nacheinander steigende Dosen von NUC-3373 in einem standardmäßigen „3 + 3“-Kohortendesign erhalten.

Um schließlich vorläufige Wirksamkeitssignale zu bewerten und das Sicherheitsprofil weiter zu charakterisieren, erhalten Erweiterungskohorten mit bis zu 20 zusätzlichen Teilnehmern pro Kohorte das RP2D von NUC-3373, wie in Teil 1 und Teil 2 der Studie festgelegt. Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

62

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
      • Belfast, Vereinigtes Königreich, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
      • Glasgow, Vereinigtes Königreich, G12 OYN
        • Beatson, West of Scotland Cancer Centre
      • Oxford, Vereinigtes Königreich, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals NHS Trust

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Bereitstellung einer unterzeichneten schriftlichen Einverständniserklärung.
  2. Diagnose: Histologisch bestätigte Diagnose eines soliden Tumors, der auf eine Standard-Chemotherapie nicht anspricht, auf eine Standard-Chemotherapie nicht anspricht oder für den es keine Standard-Chemotherapie gibt.
  3. Alter ≥ 18 Jahre.
  4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 oder 2.
  5. Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen.
  6. Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß den RECIST-Kriterien und/oder eine auswertbare Krankheit haben (auswertbar: zytologisch oder radiologisch nachweisbare Krankheit wie Aszites, peritoneale Ablagerungen oder Läsionen, die die RECIST-Kriterien für eine messbare Krankheit nicht erfüllen).
  7. Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert durch: Leukozytenzahl von ≥ 3 x 109/l, ANC von ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl von ≥ 100 x 109/l und Hämoglobin von ≥ 9 g/dl.
  8. Ausreichende Leberfunktion, bestimmt durch: Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN, AST und ALT ≤ 2,5 x ULN.
  9. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin innerhalb von ≤ 1,5 x ULN-Obergrenzen des Normalwerts oder berechneter Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2. Bei Verwendung der Kreatinin-Clearance sollte das tatsächliche Körpergewicht zur Berechnung der Kreatinin-Clearance herangezogen werden (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel). Bei Probanden mit einem Body-Mass-Index (BMI) >30 kg/m2 sollte stattdessen das magere Körpergewicht verwendet werden
  10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % im Echokardiogramm
  11. Fähigkeit, Protokollanforderungen einzuhalten.
  12. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serumschwangerschaftstest beim Screening und einen negativen Urinschwangerschaftstest vor der ersten geplanten IMP-Verabreichung am 1. Zyklus von Tag 1 haben.

Ausschlusskriterien:

  1. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf eine frühere Behandlung mit 5-FU oder Capecitabin zurückzuführen sind.
  2. Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf einen der Bestandteile der mit NUC-3373 gelieferten Verdünnungslösungen.
  3. Symptomatische ZNS- oder leptomeningeale Metastasen.
  4. Teilnehmer mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 5 Jahre oder mit erheblichen Herzrhythmusstörungen, die Medikamente oder einen Herzschrittmacher erfordern.

  5. Vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie (außer einem kurzen Zyklus der palliativen Strahlentherapie gegen Knochenschmerzen), Immuntherapie oder ein anderes Antikrebsmittel innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung des IMP.

    • Für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.
    • Zur Hormon- oder biologischen Therapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten IMP-Verabreichung.
  6. Frühere Toxizitäten durch Chemotherapie oder Strahlentherapie, die sich nicht auf den Schweregrad ≤ 1 (NCI-CTCAE Version 4.0) zurückgebildet haben, abgesehen von der Nierenfunktion (vorausgesetzt, Einschlusskriterium 9 ist erfüllt), Neuropathie und Alopezie.
  7. Ein weiterer aktiver Krebs, ausgenommen Basalzellkarzinom oder intraepitheliale Neoplasie (CIN/zervikales in situ oder Melanom in situ).
  8. Teilnehmer mit unkontrollierter Begleiterkrankung, aktiver Infektion, die eine i.v. Antibiotika oder unkontrollierte Infektionen oder Fieber über 38,5 °C am Tag der geplanten Einnahme.
  9. Teilnehmer mit schweren Krankheiten, medizinischen Beschwerden oder anderen medizinischen Vorerkrankungen, einschließlich Laborergebnissen, die nach Meinung des CI oder der Delegierten wahrscheinlich die Teilnahme eines Teilnehmers an der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen würden.
  10. Bekanntes HIV oder bekanntermaßen aktive Hepatitis B oder C.
  11. Jede Bedingung (z.B. bekannte oder vermutete schlechte Compliance, psychische Instabilität, geografische Lage usw.), die nach Einschätzung des CI oder der Delegierten die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen können, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen und sich den Studienverfahren zu unterziehen.

  12. Alle Männer oder Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, es sei denn, sie wenden mindestens zwei Verhütungsmaßnahmen an, von denen eine aus der folgenden Liste stammen muss, die andere muss ein Kondom sein*1 oder sie verzichten bis sechs Monate nach Ende der Behandlung auf Geschlechtsverkehr:

    • Kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: entweder oral, intravaginal oder transdermal.
    • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Progesteron und Hemmung des Eisprungs: entweder oral, injizierbar oder implantierbar.
    • Intrauterinpessar (IUP)
    • Intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS)
    • Beidseitiger Tubenverschluss
    • Vasektomierter Partner*2
    • Sexuelle Abstinenz*3
  13. Teilnehmerinnen, die derzeit stillen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Teil 1 (wöchentliche Verabreichung) NUC-3373 125 mg/m2

NUC-3373 125 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 8, Tag 15, Tag 22 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 1 (wöchentliche Verabreichung) NUC-3373 250 mg/m2

NUC-3373 250 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 8, Tag 15, Tag 22 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 1 (wöchentliche Verabreichung) NUC-3373 500 mg/m2

NUC-3373 500 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 8, Tag 15, Tag 22 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 1 (wöchentliche Verabreichung) NUC-3373 750 mg/m2

NUC-3373 750 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 8, Tag 15, Tag 22 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 1 (wöchentliche Verabreichung) NUC-3373 1125 mg/m2

NUC-3373 1125 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 8, Tag 15, Tag 22 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 1 (wöchentliche Verabreichung) NUC-3373 1500 mg/m2

NUC-3373 1500 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 8, Tag 15, Tag 22 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 1 (wöchentliche Verabreichung) NUC-3373 1875 mg/m2

NUC-3373 1875 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 8, Tag 15, Tag 22 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 1 (wöchentliche Verabreichung) NUC-3373 2500 mg/m2

NUC-3373 2500 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 8, Tag 15, Tag 22 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 1 (wöchentliche Verabreichung) NUC-3373 3250 mg/m2

NUC-3373 3250 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 8, Tag 15, Tag 22 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 2 (zweiwöchentliche Verabreichung) NUC-3373 1500 mg/m2

NUC-3373 1500 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 15 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 2 (zweiwöchentliche Verabreichung) NUC-3373 1875 mg/m2

NUC-3373 1875 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV-Infusion an Tag 1, Tag 15 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373
Experimental: Teil 2 (zweiwöchentliche Verabreichung) NUC-3373 2500 mg/m2

NUC-3373 2500 mg/m2 Injektions-/Infusionslösung IV Infusion an Tag 1, Tag 15 (28-Tage-Zyklus).

Die Teilnehmer können in der Studie bleiben und eine Behandlung erhalten, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Arzneimittel: NUC-3373

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Festlegung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von NUC-3373, die das Risiko-Nutzen-Verhältnis für die Teilnehmer optimiert, bei wöchentlicher Verabreichung (Teil 1) und bei 14-tägiger Verabreichung (Teil 2) als einzelne i.v. Infusion.
Zeitfenster: Um zu entscheiden, ob die nächste Kohorte mit einer höheren Dosisstufe eröffnet werden kann, überprüft die Trial Management Group (TMG) die verfügbaren Daten (z. B. Sicherheitsprofil), sobald alle Teilnehmer der vorherigen Kohorte den ersten Zyklus bis zum 28. Tag abgeschlossen haben.

Die RP2D ist die am besten geeignete Dosis, die das Risiko-Nutzen-Verhältnis für die Teilnehmer optimiert. Bei der RP2D-Bestimmung werden die Plasma-PK- und PD-Bewertungen, die Art der PK/PD-Beziehung, alle Wirksamkeitssignale oder unerwünschten Ereignisse, die während der Durchführung der Dosiserhöhung beobachtet wurden, sowie die verfügbaren nichtklinischen Daten berücksichtigt.

Der RP2D wird durch Dosiserhöhung bestimmt, wobei die Teilnehmer nacheinander steigende Dosen von NUC-3373 in einem standardmäßigen „3 + 3“-Kohortendesign erhalten. Die Dosiserhöhung wird beendet, wenn die maximal tolerierte Dosis (MTD)/RP2D für diesen Teil definiert wurde oder die Studienmanagementgruppe eine Entscheidung trifft, die Registrierung zu stoppen.
Um zu entscheiden, ob die nächste Kohorte mit einer höheren Dosisstufe eröffnet werden kann, überprüft die Trial Management Group (TMG) die verfügbaren Daten (z. B. Sicherheitsprofil), sobald alle Teilnehmer der vorherigen Kohorte den ersten Zyklus bis zum 28. Tag abgeschlossen haben.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosislimitierende Toxizitäten (DLT) zur Beurteilung der Verträglichkeit von NUC-3373
Zeitfenster: Die Bewertung beginnt mit der ersten IMP-Verabreichung (Zyklus 1, Tag 1) und endet mit dem Abschluss des ersten Zyklus (Tag 28).

Ein DLT wird nach der Fall-Kausalitätsbewertung von „Definitiv“, „Wahrscheinlich“ oder „Möglich“ definiert und kann als solcher mit dem IMP in Zusammenhang stehen:

  • Größer oder gleich einer nicht-hämatologischen Toxizität des Grades 3 (z. B. Mukositis, Stomatitis und Hand-Fuß-Syndrom) (ausgenommen Übelkeit/Erbrechen/Durchfall oder Hautausschlag, die auf eine medizinische Standardbehandlung ansprechen oder wenn die Zulassungskriterien dies zulassen, z. B. erhöhte LFTs bei Teilnehmern mit Lebermetastasen).
  • Größer oder gleich Übelkeit/Erbrechen/Durchfall oder Hautausschlag 3. Grades, der trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung solcher Nebenwirkungen auftritt (siehe 3.6.1).
  • Neutropenie 4. Grades.
  • Febrile Neutropenie.
  • Thrombozytopenie Grad 4.
  • Aufgrund der ungelösten Toxizität im Zusammenhang mit NUC-3373 ist es nicht möglich, die nächste Behandlungsdosis innerhalb von 14 Tagen nach der geplanten Dosierung zu beginnen.
  • Entweder isolierte oder wiederkehrende (d. h. kardiale, renale, neurologische) Toxizität, die vom CI und/oder TMG als DLT beurteilt wird.
Die Bewertung beginnt mit der ersten IMP-Verabreichung (Zyklus 1, Tag 1) und endet mit dem Abschluss des ersten Zyklus (Tag 28).
Analyse von NUC-3373-Metaboliten im Plasma zur Bestimmung der Fläche unter der Kurve (AUC)
Zeitfenster: PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen

Zur Bestimmung der Pharmakokinetik (PK) von NUC-3373 und wichtigen Metaboliten wurden folgende Proben entnommen:

  • Teil 1: Probe vor der Dosierung; Dann werden Proben entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

  • Teil 2: Probe vor der Dosierung; Dann werden Proben entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

    • Entnommene Urinproben: 0–6 und 6–24 Stunden Urinsammlung ab Beginn der IMP-Infusion.
PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen
Analyse von NUC-3373-Metaboliten im Plasma zur Bestimmung der maximalen Plasmakonzentration (Cmax)
Zeitfenster: PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen

Zur Bestimmung der Pharmakokinetik (PK) von NUC-3373 und wichtigen Metaboliten wurden folgende Proben entnommen:

  • Teil 1: Probe vor der Dosierung; Dann werden Proben entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

  • Teil 2: Probe vor der Dosierung; Dann werden Proben entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

    • Entnommene Urinproben: 0–6 und 6–24 Stunden Urinsammlung ab Beginn der IMP-Infusion.
PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen
Analyse der NUC-3373-Metaboliten im Plasma zur Bestimmung der Clearance
Zeitfenster: PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen

Zur Bestimmung der Pharmakokinetik (PK) von NUC-3373 und wichtigen Metaboliten wurden folgende Proben entnommen:

  • Teil 1: Probe vor der Dosierung; Dann werden Proben entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

  • Teil 2: Probe vor der Dosierung; Dann werden Proben entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

    • Entnommene Urinproben: 0–6 und 6–24 Stunden Urinsammlung ab Beginn der IMP-Infusion.
PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen
Analyse der NUC-3373-Metaboliten im Plasma zur Bestimmung der Plasmahälfte T1/2
Zeitfenster: PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen

Analyse von NUC-3373-Metaboliten in PBMC, um die Pharmakokinetik (PK) von NUC-3373 und Schlüsselmetaboliten zu bestimmen. Entnommene Proben:

  • Teil 1: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

  • Teil 2: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

    • Entnommene Urinproben: 0–6 und 6–24 Stunden Urinsammlung ab Beginn der IMP-Infusion.
PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen
Analyse von NUC-3373-Metaboliten in PBMC zur Bestimmung der maximalen Plasmakonzentration (Cmax)
Zeitfenster: PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen

Analyse von NUC-3373-Metaboliten in PBMC, um die Pharmakokinetik (PK) von NUC-3373 und Schlüsselmetaboliten zu bestimmen. Entnommene Proben:

  • Teil 1: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

  • Teil 2: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

    • Entnommene Urinproben: 0–6 und 6–24 Stunden Urinsammlung ab Beginn der IMP-Infusion.
PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen
Analyse von NUC-3373-Metaboliten in PBMC zur Bestimmung der Fläche unter der Kurve (AUC)
Zeitfenster: PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen

Analyse von NUC-3373-Metaboliten in PBMC, um die Pharmakokinetik (PK) von NUC-3373 und Schlüsselmetaboliten zu bestimmen.

Entnommene Proben:

  • Teil 1: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

  • Teil 2: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

    • Entnommene Urinproben: 0–6 und 6–24 Stunden Urinsammlung ab Beginn der IMP-Infusion.
PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen
Die Analyse der NUC-3373-Metaboliten in PBMC bestimmt die Plasmahälfte T1/2
Zeitfenster: PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen

Analyse von NUC-3373-Metaboliten in PBMC, um die Pharmakokinetik (PK) von NUC-3373 und Schlüsselmetaboliten zu bestimmen.

Entnommene Proben:

  • Teil 1: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

  • Teil 2: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

    • Entnommene Urinproben: 0–6 und 6–24 Stunden Urinsammlung ab Beginn der IMP-Infusion.
PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen
Analyse von NUC-3373-Metaboliten in PBMC zur Bestimmung der Clearance
Zeitfenster: PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen

Analyse von NUC-3373-Metaboliten in PBMC, um die Pharmakokinetik (PK) von NUC-3373 und Schlüsselmetaboliten zu bestimmen.

Entnommene Proben:

  • Teil 1: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

  • Teil 2: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.

    • Entnommene Urinproben: 0–6 und 6–24 Stunden Urinsammlung ab Beginn der IMP-Infusion.
PK-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen
Messung des Verhältnisses zwischen den intrazellulären dTMP- und dUMP-Konzentrationen.
Zeitfenster: PD-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen

Zur Analyse der Wirkung von NUC-3373 auf die Thymidylatsynthetase-Aktivität im PBMC zur Bestimmung der Pharmakodynamik (PD) von NUC-3373. Zur Quantifizierung dieser intrazellulären Metaboliten werden wir eine empfindliche und spezifische Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Methode verwenden.

Der unmodifizierte TS (TS-U) und der TS in ternären Komplexen (TS-T) werden mithilfe des Western-Blot-Ansatzes bewertet.

Entnommene Proben:

  • Teil 1: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.
  • Teil 2: Probe vor der Dosierung; Dann wird die Probe entnommen, unmittelbar nachdem das Medikament die Infusionsleitung verlassen hat; dann nach 5 Minuten; 15 Minuten; 30 Minuten; 45 Minuten, 1 Stunde, 1,5 Stunden, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden.
PD-Proben werden am Tag 1 von Zyklus 1 und am Tag 15 von Zyklus 1 entnommen
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) zur Untersuchung der Antitumoraktivität von NUC-3373
Zeitfenster: Die Tumorbeurteilung (CT-Scan/MRT-Scan) wird während des gesamten Studienabschlusses alle 8 Wochen, durchschnittlich 6 pro Jahr, durchgeführt.
Untersuchung der Antitumoraktivität von NUC-3373 mithilfe der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in Kombination mit tumorspezifischen Bewertungskriterien, die die relevanten Tumormarker (z. B. GCIG-Kriterien unter Verwendung des Krebsantigens 125 (CA125))
Die Tumorbeurteilung (CT-Scan/MRT-Scan) wird während des gesamten Studienabschlusses alle 8 Wochen, durchschnittlich 6 pro Jahr, durchgeführt.
Dosislimitierende Toxizitäten (DLT) und SAEs/UEs zur Bewertung der Sicherheit von NUC-3373
Zeitfenster: Die Überwachung unerwünschter Ereignisse beginnt mit der IMP-Verabreichung (Tag 1) und endet 28 Tage nach der Verabreichung der letzten IMP-Dosis.
Alle unerwünschten Ereignisse (UEs) gemäß NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4.0 werden aufgelistet und durch deskriptive Statistiken für alle Patienten zusammengefasst, gruppiert nach jeder Dosisstufe für jeden Teil. Während der Behandlung werden die Teilnehmer wöchentlich während des ersten Zyklus und am Tag der Behandlung überprüft. Zusätzliche Besuche können nach Ermessen des Prüfarztes vereinbart werden. Die Kategorien sind AE, AE mit CTCAE-Grad >3 und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), die mit NUC-3373 in Zusammenhang stehen oder nicht. Daten werden während des gesamten Studienabschlusses präsentiert, SAEs werden in Echtzeit überprüft, TMG überprüft alle Daten (durchschnittlich monatliche Besprechung).
Die Überwachung unerwünschter Ereignisse beginnt mit der IMP-Verabreichung (Tag 1) und endet 28 Tage nach der Verabreichung der letzten IMP-Dosis.

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Tertiäre/exploratorische Ziele: Translationale Studie zur Feststellung der Expression bestimmter Biomarker in PBMCs und Biopsieproben, die dazu beitragen kann, vorherzusagen, dass Patienten eher von NUC-3373 als von 5-FU profitieren.
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss durchschnittlich 1 pro Jahr
Mögliche Biomarker, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Thymidinphosphorylase (TP); Thymidinkinase (TK); Thymidylat-Synthase (TS); Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD); Orotatphosphoribosyltransferase (OPRT); Cytidin-Desaminase (CDA) und Nukleosid-/Nukleobasentransporter (hENT1, UraA). Die RNA wird mit einem RNA-Scope analysiert
bis zum Studienabschluss durchschnittlich 1 pro Jahr
Tertiäre/exploratorische Ergebnisse. Sammeln und Speichern von Proben zur Verwendung in zukünftigen ethisch anerkannten Studien zur Erforschung einer möglichen Schichtung auf der Grundlage von Mutationen, z. B. KRas, VEGF und BRAF. Die RNA wird mit einem RNA-Scope analysiert.
Zeitfenster: Screening/Baseline
Sofern verfügbar, wird der ursprüngliche Diagnoseblock zurückgerufen oder der Patient kann optional der Durchführung einer Biopsie vor Beginn der Studienbehandlung zustimmen.
Screening/Baseline

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Oxford

Ermittler

  • Hauptermittler: Sarah P Blagden, PhD, FRCP, University of Oxford

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

24. Februar 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

24. Februar 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

8. Dezember 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

23. März 2016

Zuerst gepostet (Geschätzt)

30. März 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

14. Februar 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. Februar 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Andere Studien-ID-Nummern

  • OCTO_074
  • 2015-002250-13 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur NUC-3373

Suchen Sie nach ähnlichen Studien

Sponsoren und Mitarbeiter

Krankheiten

Drogeninterventionen

CROs by country

CROs in Bahrain

Bedingungen

Seltene Krankheiten

Drogeninterventionen

Nahrungsergänzungsmittel

Sponsor / Mitarbeiter

Standorte

3
Abonnieren