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NUC-3373 nei tumori solidi avanzati (NuTide:301)

13 febbraio 2024 aggiornato da: University of Oxford

Uno studio in aperto di fase I in due parti, sull'aumento della dose e sull'espansione per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'attività clinica di NUC-3373, un analogo nucleotidico, nei partecipanti con tumori solidi avanzati

Uno studio in aperto di fase I in due parti, di escalation della dose e di espansione per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'attività clinica di NUC-3373, un analogo nucleotidico, nei partecipanti con tumori solidi avanzati.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo è uno studio di intensificazione della dose di fase I in due parti di NUC-3373 come agente singolo, somministrato settimanalmente o quindicinalmente come somministrazione endovenosa. infusione.

In entrambe le parti i partecipanti saranno sottoposti a valutazioni di sicurezza, PK, PD ed efficacia antitumorale di NUC-3373

• I partecipanti possono continuare a ricevere NUC-3373 fino a quando non si verifica una progressione della malattia o una tossicità inaccettabile.

Parte 1: Stabilire l'RP2D e valutare la sicurezza e la tollerabilità per il singolo agente NUC-3373 somministrato come somministrazione endovenosa. infusione nei giorni 1, 8, 15, 22 di un ciclo di 28 giorni. I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere cure fino a quando non si verifica la progressione della malattia o una tossicità inaccettabile. L'RP2D sarà determinato dall'aumento della dose con partecipanti sequenziali che ricevono dosi crescenti di NUC-3373 in un disegno di coorte standard "3 + 3".

Parte 2: Stabilire l'RP2D e valutare la sicurezza e la tollerabilità per il singolo agente NUC-3373 somministrato come soluzione I.V. infusione nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni. I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere cure fino a quando non si verifica la progressione della malattia o una tossicità inaccettabile. L'RP2D sarà determinato dall'aumento della dose con partecipanti sequenziali che ricevono dosi crescenti di NUC-3373 in un disegno di coorte standard "3 + 3".

Infine, per valutare i segnali preliminari di efficacia e caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza, le coorti di espansione fino a 20 partecipanti aggiuntivi per coorte riceveranno l'RP2D di NUC-3373 come determinato nella Parte 1 e nella Parte 2 dello studio. I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere cure fino a quando non si verifica la progressione della malattia o una tossicità inaccettabile.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

62

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
      • Belfast, Regno Unito, BT9 7AB
        • Belfast City Hospital
      • Glasgow, Regno Unito, G12 OYN
        • Beatson, West of Scotland Cancer Centre
      • Oxford, Regno Unito, OX3 7LE
        • Oxford University Hospitals NHS Trust

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Fornitura di consenso informato scritto firmato.
  2. Diagnosi: diagnosi istologicamente confermata di tumore solido, che non è suscettibile di chemioterapia standard, è refrattario alla chemioterapia standard o per il quale non esiste una chemioterapia standard.
  3. Età ≥ 18 anni.
  4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2.
  5. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
  6. I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST e/o una malattia valutabile (valutabile: malattia rilevabile citologicamente o radiologicamente come ascite, depositi peritoneali o lesioni che non soddisfano i criteri RECIST per malattia misurabile).
  7. Adeguata funzionalità del midollo osseo definita da: WBC ≥ 3 x 109/L, ANC ≥ 1,5 x 109/L, conta piastrinica ≥ 100 x 109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL.
  8. Adeguata funzionalità epatica, determinata da: bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​x ULN, AST e ALT ≤ 2,5 x ULN.
  9. Adeguata funzionalità renale definita dalla creatinina sierica entro ≤ 1,5 x limiti superiori ULN della clearance normale o calcolata ≥50 ml/min/1,73 m2. Se si utilizza la clearance della creatinina, per il calcolo della clearance della creatinina deve essere utilizzato il peso corporeo effettivo (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault). Per i soggetti con un indice di massa corporea (BMI) >30 kg/m2 si dovrebbe invece utilizzare il peso corporeo magro
  10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% all'ecocardiogramma
  11. Capacità di rispettare i requisiti del protocollo.
  12. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo prima della prima somministrazione di IMP programmata al Ciclo 1 Giorno 1. .

Criteri di esclusione:

  1. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a precedente trattamento con 5-FU o capecitabina.
  2. Storia di reazioni allergiche a uno qualsiasi dei componenti delle soluzioni diluenti fornite con NUC-3373.
  3. SNC sintomatico o metastasi leptomeningee.
  4. - Partecipanti con una storia di infarto del miocardio negli ultimi 5 anni o con aritmie cardiache significative che richiedono farmaci o pacemaker.

  5. - Precedente chemioterapia, radioterapia (diversa da un breve ciclo di radioterapia palliativa per il dolore osseo), immunoterapia o qualsiasi altro agente antitumorale entro 28 giorni dalla prima somministrazione dell'IMP.

    • Per nitrosouree e mitomicina C entro 6 settimane dalla prima somministrazione di IMP.
    • Per terapia ormonale o biologica entro 14 giorni dalla prima somministrazione di IMP.
  6. Precedenti tossicità da chemioterapia o radioterapia che non sono regredite al Grado ≤ 1 di gravità (NCI-CTCAE versione 4.0) a parte la funzionalità renale (a condizione che siano soddisfatti i criteri di inclusione 9), la neuropatia e l'alopecia.
  7. Un altro tumore attivo escluso il carcinoma basocellulare o la neoplasia intraepiteliale (CIN/cervicale in situ o melanoma in situ).
  8. Partecipanti con malattia concomitante incontrollata, infezione attiva che richiede i.v. antibiotici o infezioni non controllate o febbre >38,5°C il giorno della somministrazione programmata.
  9. Partecipanti con malattie gravi, condizioni mediche o altra anamnesi, compresi i risultati di laboratorio, che, a parere dell'IC o dei delegati, potrebbero interferire con la partecipazione di un partecipante allo studio o con l'interpretazione dei risultati.
  10. HIV noto o epatite attiva nota B o C.
  11. Qualsiasi condizione (es. scarsa compliance nota o sospetta, instabilità psicologica, posizione geografica, ecc.) che, a giudizio dell'IC o dei delegati, potrebbero influire sulla capacità del partecipante di firmare il consenso informato e sottoporsi alle procedure dello studio.

  12. Tutti gli uomini o le donne in età fertile, a meno che non utilizzino almeno due precauzioni contraccettive, una delle quali deve essere tra quelle elencate di seguito, l'altra deve essere un preservativo*1 o astenersi da rapporti sessuali, fino a sei mesi dopo la fine del trattamento:

    • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale o transdermica.
    • Contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione: orale, iniettabile o impiantabile.
    • Dispositivo intrauterino (IUD)
    • Sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS)
    • Occlusione tubarica bilaterale
    • Partner vasectomizzato*2
    • Astinenza sessuale*3
  13. Partecipanti che stanno attualmente allattando.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Parte 1 (somministrazione settimanale) NUC-3373 125 mg/m2

NUC-3373 125 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 8, giorno 15, giorno 22 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 1 (somministrazione settimanale) NUC-3373 250 mg/m2

NUC-3373 250 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 8, giorno 15, giorno 22 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 1 (somministrazione settimanale) NUC-3373 500 mg/m2

NUC-3373 500 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 8, giorno 15, giorno 22 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 1 (somministrazione settimanale) NUC-3373 750 mg/m2

NUC-3373 750 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 8, giorno 15, giorno 22 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 1 (somministrazione settimanale) NUC-3373 1125 mg/m2

NUC-3373 1125 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 8, giorno 15, giorno 22 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 1 (somministrazione settimanale) NUC-3373 1500 mg/m2

NUC-3373 1500 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 8, giorno 15, giorno 22 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 1 (somministrazione settimanale) NUC-3373 1875 mg/m2

NUC-3373 1875 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 8, giorno 15, giorno 22 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 1 (somministrazione settimanale) NUC-3373 2500 mg/m2

NUC-3373 2500 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 8, giorno 15, giorno 22 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 1 (somministrazione settimanale) NUC-3373 3250 mg/m2

NUC-3373 3250 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 8, giorno 15, giorno 22 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 2 (due somministrazioni settimanali) NUC-3373 1500 mg/m2

NUC-3373 1500 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 15 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 2 (due somministrazioni settimanali) NUC-3373 1875 mg/m2

NUC-3373 1875 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 15 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373
Sperimentale: Parte 2 (due somministrazioni settimanali) NUC-3373 2500 mg/m2

NUC-3373 2500 mg/m2 soluzione iniettabile/infusione IV Infusione il giorno 1, giorno 15 (ciclo di 28 giorni).

I partecipanti possono rimanere nello studio e ricevere il trattamento fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile.
Droga: NUC-3373

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Per stabilire la dose di fase 2 raccomandata (RP2D) di NUC-3373 che ottimizzerà la ricompensa rischio/beneficio per i partecipanti, somministrata settimanalmente (Parte 1) e quando somministrata ogni due settimane (Parte 2), come un singolo I.V. infusione.
Lasso di tempo: Per decidere se la coorte successiva può essere aperta a un livello di dose più elevato, il Trial Management Group (TMG) esaminerà i dati disponibili (ad esempio il profilo di sicurezza) una volta che tutti i partecipanti della coorte precedente avranno completato il primo ciclo fino al giorno 28.

L'RP2D è la dose più appropriata che ottimizzerà la ricompensa rischio/beneficio per i partecipanti. La determinazione di RP2D prenderà in considerazione le valutazioni PK e PD plasmatiche, la natura della relazione PK/PD, eventuali segnali di efficacia o eventuali eventi avversi osservati durante lo svolgimento dell'aumento della dose e i dati non clinici disponibili.

L'RP2D sarà determinato dall'aumento della dose con partecipanti sequenziali che ricevono dosi crescenti di NUC-3373 in un disegno di coorte standard "3 + 3". L'escalation della dose si interromperà quando la dose massima tollerata (MTD)/RP2D sarà stata definita per quella parte o il gruppo di gestione della sperimentazione avrà deciso di interrompere l'arruolamento.
Per decidere se la coorte successiva può essere aperta a un livello di dose più elevato, il Trial Management Group (TMG) esaminerà i dati disponibili (ad esempio il profilo di sicurezza) una volta che tutti i partecipanti della coorte precedente avranno completato il primo ciclo fino al giorno 28.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tossicità limitanti la dose (DLT) per valutare la tollerabilità di NUC-3373
Lasso di tempo: La valutazione inizia dalla prima somministrazione di IMP (ciclo 1 giorno 1) fino al completamento del primo ciclo (giorno 28)

Una DLT è definita, in seguito alla valutazione della causalità del caso di "Definito", "Probabile" o "Possibile" e come tale può essere correlata all'IMP:

  • Tossicità non ematologica di grado 3 maggiore o uguale (ad es. mucosite, stomatite e sindrome mano-piede) (esclusi nausea/vomito/diarrea o eruzioni cutanee che rispondono al trattamento medico standard o come consentito dai criteri di ammissibilità, ad es. LFT elevati nei partecipanti con metastasi epatiche).
  • Nausea/vomito/diarrea o rash di grado 3 maggiore o uguale a quello che si verifica nonostante il trattamento medico standard per tali eventi avversi (vedere 3.6.1).
  • Neutropenia di grado 4.
  • Neutropenia febbrile.
  • Trombocitopenia di grado 4.
  • Impossibilità di iniziare la dose successiva di trattamento entro 14 giorni dalla somministrazione programmata a causa di tossicità irrisolta correlata a NUC-3373.
  • Tossicità isolata o ricorrente (cioè cardiaca, renale, neurologica) giudicata dall'IC e/o dal TMG come una DLT.
La valutazione inizia dalla prima somministrazione di IMP (ciclo 1 giorno 1) fino al completamento del primo ciclo (giorno 28)
Analisi dei metaboliti NUC-3373 nel plasma per determinare l'area sotto la curva (AUC)
Lasso di tempo: I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1

Per determinare la farmacocinetica (PK) di NUC-3373 e dei metaboliti chiave, i campioni prelevati:

  • Parte 1: Campione pre-dose; Quindi campioni prelevati immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

  • Parte 2: Campione pre-dose; Quindi campioni prelevati immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

    • Campioni di urina prelevati: raccolta delle urine delle 0-6 e delle 6-24 ore a partire dall'inizio dell'infusione di IMP.
I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1
Analisi dei metaboliti NUC-3373 nel plasma per determinare la concentrazione plasmatica di picco (Cmax)
Lasso di tempo: I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1

Per determinare la farmacocinetica (PK) di NUC-3373 e dei metaboliti chiave, i campioni prelevati:

  • Parte 1: Campione pre-dose; Quindi campioni prelevati immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

  • Parte 2: Campione pre-dose; Quindi campioni prelevati immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

    • Campioni di urina prelevati: raccolta delle urine delle 0-6 e delle 6-24 ore a partire dall'inizio dell'infusione di IMP.
I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1
Analisi dei metaboliti NUC-3373 nel plasma per determinare la clearance
Lasso di tempo: I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1

Per determinare la farmacocinetica (PK) di NUC-3373 e dei metaboliti chiave, i campioni prelevati:

  • Parte 1: Campione pre-dose; Quindi campioni prelevati immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

  • Parte 2: Campione pre-dose; Quindi campioni prelevati immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

    • Campioni di urina prelevati: raccolta delle urine delle 0-6 e delle 6-24 ore a partire dall'inizio dell'infusione di IMP.
I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1
Analisi dei metaboliti NUC-3373 nel plasma per determinare la metà T1/2 plasmatica
Lasso di tempo: I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1

Analisi dei metaboliti NUC-3373 in PBMC, per determinare la farmacocinetica (PK) di NUC-3373 e dei metaboliti chiave. Campioni prelevati:

  • Parte 1: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

  • Parte 2: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

    • Campioni di urina prelevati: raccolta delle urine delle 0-6 e delle 6-24 ore a partire dall'inizio dell'infusione di IMP.
I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1
Analisi dei metaboliti NUC-3373 in PBMC per determinare la concentrazione plasmatica di picco (Cmax)
Lasso di tempo: I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1

Analisi dei metaboliti NUC-3373 in PBMC, per determinare la farmacocinetica (PK) di NUC-3373 e dei metaboliti chiave. Campioni prelevati:

  • Parte 1: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

  • Parte 2: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

    • Campioni di urina prelevati: raccolta delle urine delle 0-6 e delle 6-24 ore a partire dall'inizio dell'infusione di IMP.
I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1
Analisi dei metaboliti NUC-3373 in PBMC per determinare l'area sotto la curva (AUC)
Lasso di tempo: I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1

Analisi dei metaboliti NUC-3373 in PBMC, per determinare la farmacocinetica (PK) di NUC-3373 e dei metaboliti chiave.

Campioni prelevati:

  • Parte 1: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

  • Parte 2: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

    • Campioni di urina prelevati: raccolta delle urine delle 0-6 e delle 6-24 ore a partire dall'inizio dell'infusione di IMP.
I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1
L'analisi dei metaboliti NUC-3373 in PBMC determina la metà plasmatica di T1/2
Lasso di tempo: I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1

Analisi dei metaboliti NUC-3373 in PBMC, per determinare la farmacocinetica (PK) di NUC-3373 e dei metaboliti chiave.

Campioni prelevati:

  • Parte 1: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

  • Parte 2: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

    • Campioni di urina prelevati: raccolta delle urine delle 0-6 e delle 6-24 ore a partire dall'inizio dell'infusione di IMP.
I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1
Analisi dei metaboliti NUC-3373 in PBMC per determinare la clearance
Lasso di tempo: I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1

Analisi dei metaboliti NUC-3373 in PBMC, per determinare la farmacocinetica (PK) di NUC-3373 e dei metaboliti chiave.

Campioni prelevati:

  • Parte 1: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

  • Parte 2: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.

    • Campioni di urina prelevati: raccolta delle urine delle 0-6 e delle 6-24 ore a partire dall'inizio dell'infusione di IMP.
I campioni PK saranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1
Misurazione del rapporto tra le concentrazioni intracellulari di dTMP e dUMP.
Lasso di tempo: I campioni di PD verranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1

Per l'analisi dell'effetto di NUC-3373 sull'attività della timidilato sintetasi nel PBMC per determinare la farmacodinamica (PD) di NUC-3373. Useremo un metodo di spettrometria di massa-cromatografia liquida sensibile e specifico per la quantificazione di questi metaboliti intracellulari.

La TS non modificata (TS-U) e la TS nei complessi ternari (TS-T) saranno valutate utilizzando l'approccio Western Blotting.

Campioni prelevati:

  • Parte 1: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.
  • Parte 2: Campione pre-dose; Quindi campione prelevato immediatamente dopo che il farmaco ha liberato la linea di infusione; poi a 5 minuti; 15 minuti; 30 minuti; 45 minuti, 1 ora, 1,5 ore, 2 ore, 4 ore, 6 ore e 24 ore.
I campioni di PD verranno raccolti il ​​giorno 1 del ciclo 1 e il giorno 15 del ciclo 1
Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) per esplorare l'attività antitumorale di NUC-3373
Lasso di tempo: La valutazione del tumore (scansione TC / scansione MRI) verrà eseguita durante il completamento dello studio, ogni 8 settimane, una media di 6 all'anno.
Per esplorare l'attività antitumorale di NUC-3373 utilizzando i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) in combinazione con criteri di valutazione specifici del tumore che incorporano i marcatori tumorali rilevanti (ad es. Criteri GCIG che utilizzano il Cancer Antigen 125 (CA125))
La valutazione del tumore (scansione TC / scansione MRI) verrà eseguita durante il completamento dello studio, ogni 8 settimane, una media di 6 all'anno.
Tossicità dose-limitanti (DLT) e SAE/AE per valutare la sicurezza di NUC-3373
Lasso di tempo: Il monitoraggio degli eventi avversi inizia al momento della somministrazione dell'IMP (giorno 1) fino a 28 giorni dopo la somministrazione della dose finale di IMP.
Tutti gli eventi avversi (EA) utilizzando NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4.0 saranno elencati e riepilogati mediante statistiche descrittive per tutti i pazienti raggruppati per ciascun livello di dose per ciascuna parte. Durante il trattamento i partecipanti verranno esaminati su base settimanale durante il primo ciclo e il giorno del trattamento. Ulteriori visite possono essere organizzate a discrezione dell'investigatore. Le categorie saranno AE, AE con grado CTCAE >3 ed eventi avversi gravi (SAE) correlati o non correlati a NUC-3373. Dati presentati durante il completamento dello studio, SAE esaminati in tempo reale, TMG esamina tutti i dati (riunione mensile in media).
Il monitoraggio degli eventi avversi inizia al momento della somministrazione dell'IMP (giorno 1) fino a 28 giorni dopo la somministrazione della dose finale di IMP.

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Obiettivi terziari/esplorativi: studio traslazionale per stabilire l'espressione di alcuni biomarcatori in PBMC e campioni bioptici che possono aiutare a prevedere i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di NUC-3373 rispetto a 5-FU.
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 1 all'anno
Potenziali biomarcatori inclusi ma non limitati a: timidina fosforilasi (TP); timidina chinasi (TK); timidilato sintasi (TS); Diidropirimidina Deidrogenasi (DPD); Orotato fosforibosil transferasi (OPRT); Citidina Deaminasi (CDA) e trasportatori di nucleosidi/nucleobasi (hENT1, UraA). L'RNA sarà analizzato utilizzando un RNA scope
attraverso il completamento degli studi, una media di 1 all'anno
Risultati terziari/esplorativi. Raccogliere e archiviare campioni da utilizzare in futuri studi eticamente approvati per esplorare la potenziale stratificazione basata su mutazioni, ad es. KRas, VEGF e BRAF. L'RNA sarà analizzato utilizzando un RNA scope.
Lasso di tempo: Screening/linea di base
Se disponibile, il blocco diagnostico originale verrà richiamato o il paziente può facoltativamente acconsentire all'esecuzione di una biopsia prima di iniziare il trattamento in studio.
Screening/linea di base

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Oxford

Investigatori

  • Investigatore principale: Sarah P Blagden, PhD, FRCP, University of Oxford

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 gennaio 2016

Completamento primario (Effettivo)

24 febbraio 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

24 febbraio 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 dicembre 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 marzo 2016

Primo Inserito (Stimato)

30 marzo 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

14 febbraio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

13 febbraio 2024

Ultimo verificato

1 aprile 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Altri numeri di identificazione dello studio

  • OCTO_074
  • 2015-002250-13 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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