NUC-3373 em Tumores Sólidos Avançados (NuTide:301)
Estudo aberto de fase I, escalonamento de dose e expansão em duas partes para avaliar a segurança, a farmacocinética e a atividade clínica do NUC-3373, um análogo de nucleotídeo, em participantes com tumores sólidos avançados
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Este é um estudo de escalonamento de dose de Fase I em duas partes de NUC-3373 como um agente único, administrado semanalmente ou quinzenalmente como um I.V. infusão.
Em ambas as partes, os participantes serão submetidos a avaliações de segurança, PK, PD e eficácia antitumoral do NUC-3373
• Os participantes podem continuar a receber NUC-3373 até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Parte 1: Estabeleça o RP2D e avalie a segurança e a tolerabilidade do agente único NUC-3373 administrado como um I.V. infusão no dia 1, 8, 15, 22 de um ciclo de 28 dias. Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O RP2D será determinado por escalonamento de dose com participantes sequenciais recebendo doses crescentes de NUC-3373 em um projeto de coorte padrão '3 + 3'.
Parte 2: Estabeleça o RP2D e avalie a segurança e a tolerabilidade do agente único NUC-3373 administrado como uma administração IV quinzenal. infusão no dia 1 e 15 de um ciclo de 28 dias. Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O RP2D será determinado por escalonamento de dose com participantes sequenciais recebendo doses crescentes de NUC-3373 em um projeto de coorte padrão '3 + 3'.
Finalmente, para avaliar os sinais preliminares de eficácia e caracterizar ainda mais o perfil de segurança, coortes de expansão de até 20 participantes adicionais por coorte receberão o RP2D de NUC-3373 conforme determinado na Parte 1 e Parte 2 do estudo. Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Belfast, Reino Unido, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Glasgow, Reino Unido, G12 OYN
- Beatson, West of Scotland Cancer Centre
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Oxford, Reino Unido, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Fornecimento de consentimento informado por escrito assinado.
- Diagnóstico: diagnóstico confirmado histologicamente de tumor sólido, que não é passível de quimioterapia padrão, é refratário à quimioterapia padrão ou para o qual não existe quimioterapia padrão.
- Idade ≥ 18 anos.
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
- Expectativa de vida de ≥ 12 semanas.
- Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com os critérios RECIST e/ou doença avaliável (avaliável: doença detectável citológica ou radiologicamente, como ascite, depósitos peritoneais ou lesões que não atendem aos critérios RECIST para doença mensurável).
- Função adequada da medula óssea definida por: WBC de ≥ 3 x109/L, CAN de ≥ 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas de ≥ 100 x 109/L e hemoglobina de ≥ 9g/dL.
- Função hepática adequada, conforme determinado por: Bilirrubina total sérica ≤1,5 x LSN, AST e ALT ≤ 2,5 x LSN.
- Função renal adequada, conforme definido pela creatinina sérica dentro de ≤ 1,5 x LSN, limites superiores de depuração normal ou calculada ≥50 ml/min/1,73 m2. Se estiver usando a depuração de creatinina, o peso corporal real deve ser usado para calcular a depuração de creatinina (usando a fórmula de Cockcroft-Gault). Para indivíduos com Índice de Massa Corporal (IMC) > 30 kg/m2, o peso corporal magro deve ser usado.
- Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥50% no ecocardiograma
- Capacidade de cumprir os requisitos do protocolo.
- As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina antes da primeira administração programada de IMP no Ciclo 1, Dia 1. .
Critério de exclusão:
- História de reações alérgicas atribuídas ao tratamento anterior com 5-FU ou capecitabina.
- Histórico de reações alérgicas a qualquer um dos componentes das soluções diluentes fornecidas com o NUC-3373.
- SNC sintomático ou metástases leptomeníngeas.
- Participantes com histórico de infarto do miocárdio nos últimos 5 anos ou com arritmias cardíacas significativas que necessitem de medicação ou marca-passo.
Quimioterapia prévia, radioterapia (exceto ciclo curto de radioterapia paliativa para dor óssea), imunoterapia ou qualquer outro agente anticancerígeno dentro de 28 dias após a primeira administração do IMP.
- Para nitrosouréias e mitomicina C dentro de 6 semanas após a primeira administração de IMP.
- Para terapia hormonal ou biológica dentro de 14 dias após a primeira administração de IMP.
- Toxicidades anteriores de quimioterapia ou radioterapia que não regrediram para Grau ≤ 1 de gravidade (NCI-CTCAE versão 4.0) além da função renal (desde que os critérios de inclusão 9 sejam atendidos), neuropatia e alopecia.
- Outro câncer ativo, excluindo carcinoma basocelular ou neoplasia intraepitelial (CIN/cervical in situ ou melanoma in situ).
- Participantes com doença concomitante descontrolada, infecção ativa requerendo administração i.v. antibióticos, ou infecções não controladas, ou febre >38,5°C no dia da administração programada.
- Participantes com doenças graves, condições médicas ou outro histórico médico, incluindo resultados laboratoriais, que, na opinião do CI ou dos delegados, provavelmente interfeririam na participação de um participante no estudo ou na interpretação dos resultados.
- HIV conhecido ou hepatite B ou C ativa conhecida.
- Qualquer condição (ex. má adesão conhecida ou suspeita, instabilidade psicológica, localização geográfica, etc.) que, no julgamento do IC ou delegados, pode afetar a capacidade do participante de assinar o consentimento informado e se submeter aos procedimentos do estudo.
Todos os homens ou mulheres com potencial reprodutivo, a menos que estejam usando pelo menos duas precauções contraceptivas, uma das quais obrigatoriamente da lista abaixo, a outra obrigatoriamente o preservativo*1 ou abstendo-se de relações sexuais, até seis meses após o término do tratamento:
- Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progesterona) associada à inibição da ovulação: oral, intravaginal ou transdérmica.
- Anticoncepção hormonal apenas com progesterona associada à inibição da ovulação: oral, injetável ou implantável.
- Dispositivo intra-uterino (DIU)
- Sistema de liberação de hormônio intra-uterino (SIU)
- Oclusão tubária bilateral
- Parceiro vasectomizado*2
- Abstinência sexual*3
- Participantes que estão amamentando no momento.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Parte 1 (administração semanal) NUC-3373 125mg/m2
NUC-3373 125mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 8, Dia 15, Dia 22 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 1 (administração semanal) NUC-3373 250mg/m2
NUC-3373 250mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 8, Dia 15, Dia 22 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 1 (administração semanal) NUC-3373 500mg/m2
NUC-3373 500mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 8, Dia 15, Dia 22 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 1 (administração semanal) NUC-3373 750mg/m2
NUC-3373 750mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 8, Dia 15, Dia 22 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 1 (administração semanal) NUC-3373 1125mg/m2
NUC-3373 1125mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 8, Dia 15, Dia 22 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 1 (administração semanal) NUC-3373 1500mg/m2
NUC-3373 1500mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 8, Dia 15, Dia 22 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 1 (administração semanal) NUC-3373 1875mg/m2
NUC-3373 1875mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 8, Dia 15, Dia 22 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 1 (administração semanal) NUC-3373 2500mg/m2
NUC-3373 2500mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 8, Dia 15, Dia 22 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 1 (administração semanal) NUC-3373 3250mg/m2
NUC-3373 3250mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 8, Dia 15, Dia 22 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 2 (duas administrações semanais) NUC-3373 1500mg/m2
NUC-3373 1500mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 15 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 2 (duas administrações semanais) NUC-3373 1875mg/m2
NUC-3373 1875mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 15 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
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Experimental: Parte 2 (duas administrações semanais) NUC-3373 2500mg/m2
NUC-3373 2500mg/m2 solução injetável/perfusão IV Infusão no Dia 1, Dia 15 (ciclo de 28 dias). Os participantes podem permanecer no estudo e receber tratamento até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Para estabelecer a Dose recomendada da Fase 2 (RP2D) de NUC-3373 que otimizará a recompensa risco/benefício para os participantes, administrada semanalmente (Parte 1) e quando administrada quinzenalmente (Parte 2), como um único I.V. infusão.
Prazo: Para decidir se a próxima coorte pode ser aberta em um nível de dose mais alto, o Trial Management Group (TMG) revisará os dados disponíveis (por exemplo, perfil de segurança) assim que todos os participantes da coorte anterior concluírem o primeiro ciclo até o dia 28.
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O RP2D é a dose mais adequada que otimizará a relação risco/benefício para os participantes. A determinação de RP2D levará em consideração as avaliações plasmáticas de PK, PD, a natureza da relação PK/PD, quaisquer sinais de eficácia ou quaisquer eventos adversos observados durante a condução do escalonamento de dose e os dados não clínicos disponíveis. O RP2D será determinado por escalonamento de dose com participantes sequenciais recebendo doses crescentes de NUC-3373 em um projeto de coorte padrão '3 + 3'. O escalonamento de dose será interrompido quando a Dose Máxima Tolerada (MTD)/RP2D tiver sido definida para aquela Parte ou uma decisão for tomada pelo Grupo de Gerenciamento do Estudo para interromper a inscrição. |
Para decidir se a próxima coorte pode ser aberta em um nível de dose mais alto, o Trial Management Group (TMG) revisará os dados disponíveis (por exemplo, perfil de segurança) assim que todos os participantes da coorte anterior concluírem o primeiro ciclo até o dia 28.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Toxicidades limitantes de dose (DLT) para avaliar a tolerabilidade de NUC-3373
Prazo: A avaliação começa na primeira administração de IMP (Ciclo 1 Dia 1) até a conclusão do primeiro ciclo (Dia 28)
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Um DLT é definido, após a avaliação de causalidade do caso de 'Definido', 'Provável' ou 'Possível' e, como tal, pode estar relacionado ao IMP:
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A avaliação começa na primeira administração de IMP (Ciclo 1 Dia 1) até a conclusão do primeiro ciclo (Dia 28)
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Análise de metabólitos NUC-3373 no plasma para determinar a área sob a curva (AUC)
Prazo: As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Para determinar a farmacocinética (PK) de NUC-3373 e principais metabólitos, as amostras coletadas:
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As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise dos metabólitos NUC-3373 no plasma para determinar a concentração plasmática máxima (Cmax)
Prazo: As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Para determinar a farmacocinética (PK) de NUC-3373 e principais metabólitos, as amostras coletadas:
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As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise dos metabólitos NUC-3373 no plasma para determinar a depuração
Prazo: As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Para determinar a farmacocinética (PK) de NUC-3373 e principais metabólitos, as amostras coletadas:
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As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise dos metabólitos NUC-3373 no plasma para determinar a metade plasmática T1/2
Prazo: As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise de metabólitos NUC-3373 em PBMC, para determinar a farmacocinética (PK) de NUC-3373 e metabólitos principais. Amostras colhidas:
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As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise de metabólitos NUC-3373 em PBMC para determinar a concentração plasmática de pico (Cmax)
Prazo: As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise de metabólitos NUC-3373 em PBMC, para determinar a farmacocinética (PK) de NUC-3373 e metabólitos principais. Amostras colhidas:
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As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise de metabólitos NUC-3373 em PBMC para determinar a área sob a curva (AUC)
Prazo: As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise de metabólitos NUC-3373 em PBMC, para determinar a farmacocinética (PK) de NUC-3373 e metabólitos principais. Amostras colhidas:
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As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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A análise dos metabólitos NUC-3373 em PBMC determina a metade plasmática T1/2
Prazo: As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise de metabólitos NUC-3373 em PBMC, para determinar a farmacocinética (PK) de NUC-3373 e metabólitos principais. Amostras colhidas:
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As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise de metabólitos NUC-3373 em PBMC para determinar a depuração
Prazo: As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Análise de metabólitos NUC-3373 em PBMC, para determinar a farmacocinética (PK) de NUC-3373 e metabólitos principais. Amostras colhidas:
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As amostras PK serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Medindo a razão entre as concentrações intracelulares de dTMP e dUMP.
Prazo: As amostras de DP serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Para análise do efeito de NUC-3373 na atividade da timidilato sintetase no PBMC para determinar a farmacodinâmica (PD) de NUC-3373. Utilizaremos um método sensível e específico de cromatografia líquida-espectrometria de massas para quantificação desses metabólitos intracelulares. O TS não modificado (TS-U) e o TS em complexos ternários (TS-T) serão avaliados usando a abordagem de Western Blotting. Amostras colhidas:
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As amostras de DP serão coletadas no Ciclo 1, Dia 1, e no Ciclo 1, Dia 15
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Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) para explorar a atividade antitumoral de NUC-3373
Prazo: A avaliação do tumor (tomografia computadorizada/ressonância magnética) será realizada durante a conclusão do estudo, a cada 8 semanas, uma média de 6 por ano.
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Explorar a atividade antitumoral de NUC-3373 usando os critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) em combinação com critérios de avaliação específicos do tumor que incorporam os marcadores tumorais relevantes (por exemplo,
Critérios GCIG utilizando o Cancer Antigen 125 (CA125))
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A avaliação do tumor (tomografia computadorizada/ressonância magnética) será realizada durante a conclusão do estudo, a cada 8 semanas, uma média de 6 por ano.
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Toxicidades Limitantes de Dose (DLT) e SAEs/AEs para avaliar a segurança de NUC-3373
Prazo: O monitoramento de eventos adversos começa na administração do ME (Dia 1) até 28 dias após a administração da dose final do ME.
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Todos os eventos adversos (EAs) usando NCI-CTCAE (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute) v4.0 serão listados e resumidos por estatísticas descritivas para todos os pacientes agrupados por cada nível de dose para cada parte.
Durante o tratamento, os participantes serão avaliados semanalmente durante o primeiro ciclo e no dia do tratamento.
Visitas adicionais podem ser organizadas a critério do investigador.
As categorias serão AE, AE com grau CTCAE> 3 e eventos adversos graves (SAE) relacionados ou não ao NUC-3373.
Dados apresentados ao longo da conclusão do estudo, SAEs revisados em tempo real, TMG revisam todos os dados (reunião mensal em média).
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O monitoramento de eventos adversos começa na administração do ME (Dia 1) até 28 dias após a administração da dose final do ME.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Objetivos terciários/exploratórios: Estudo translacional para estabelecer a expressão de certos biomarcadores em PBMCs e amostras de biópsia que podem ajudar a prever pacientes com maior probabilidade de se beneficiar de NUC-3373 em vez de 5-FU.
Prazo: até a conclusão do estudo, uma média de 1 por ano
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Biomarcadores potenciais incluindo, mas não limitados a: Timidina Fosforilase (TP); Timidina Quinase (TK); Timidilato Sintase (TS); Dihidropirimidina Desidrogenase (DPD); Orotato Fosforribosil Transferase (OPRT); Citidina Desaminase (CDA) e transportadores de nucleosídeos/nucleobases (hENT1, UraA).
O RNA será analisado usando um escopo de RNA
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até a conclusão do estudo, uma média de 1 por ano
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Resultados terciários/exploratórios. Para coletar e armazenar amostras para uso em futuros estudos aprovados eticamente para explorar a estratificação potencial com base em mutações, por ex. KRas, VEGF e BRAF. O RNA será analisado usando um escopo de RNA.
Prazo: Triagem/linha de base
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Quando disponível, o bloco de diagnóstico original será recuperado ou o paciente pode, opcionalmente, consentir que uma biópsia seja realizada antes de iniciar o tratamento do estudo.
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Triagem/linha de base
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Sarah P Blagden, PhD, FRCP, University of Oxford
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- OCTO_074
- 2015-002250-13 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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