NUC-3373 dans les tumeurs solides avancées (NuTide:301)
Une étude ouverte de phase I en deux parties, d'escalade et d'expansion de dose pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité clinique de NUC-3373, un analogue nucléotidique, chez des participants atteints de tumeurs solides avancées
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Il s'agit d'une étude d'escalade de dose de phase I en deux parties de NUC-3373 en tant qu'agent unique, administré une fois par semaine ou tous les quinze jours sous forme de perfusion intraveineuse. infusion.
Dans les deux parties, les participants subiront des évaluations de l'innocuité, de la PK, de la PD et de l'efficacité antitumorale du NUC-3373
• Les participants peuvent continuer à recevoir le NUC-3373 jusqu'à ce qu'une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable se produise.
Partie 1 : Établir le RP2D et évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'agent unique NUC-3373 administré en intraveineuse. perfusion aux jours 1, 8, 15, 22 d'un cycle de 28 jours. Les participants peuvent rester dans l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. Le RP2D sera déterminé par escalade de dose avec des participants séquentiels recevant des doses croissantes de NUC-3373 dans une conception de cohorte standard "3 + 3".
Partie 2 : Établir le RP2D et évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'agent unique NUC-3373 administré en injection intraveineuse bimensuelle. perfusion aux jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours. Les participants peuvent rester dans l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. Le RP2D sera déterminé par escalade de dose avec des participants séquentiels recevant des doses croissantes de NUC-3373 dans une conception de cohorte standard "3 + 3".
Enfin, pour évaluer les signaux d'efficacité préliminaires et caractériser davantage le profil d'innocuité, des cohortes d'expansion de jusqu'à 20 participants supplémentaires par cohorte recevront le RP2D de NUC-3373 tel que déterminé dans les parties 1 et 2 de l'étude. Les participants peuvent rester dans l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
-
Belfast, Royaume-Uni, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
-
Glasgow, Royaume-Uni, G12 OYN
- Beatson, West of Scotland Cancer Centre
-
Oxford, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé.
- Diagnostic : Diagnostic histologiquement confirmé de tumeur solide, qui ne se prête pas à la chimiothérapie standard, est réfractaire à la chimiothérapie standard ou pour laquelle il n'existe pas de chimiothérapie standard.
- Âge ≥ 18 ans.
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
- Espérance de vie ≥ 12 semaines.
- Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST et/ou une maladie évaluable (évaluable : maladie cytologiquement ou radiologiquement détectable telle que l'ascite, les dépôts péritonéaux ou les lésions qui ne remplissent pas les critères RECIST pour une maladie mesurable).
- Fonction adéquate de la moelle osseuse telle que définie par : GB ≥ 3 x 109/L, NAN ≥ 1,5 x 109/L, numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL.
- Fonction hépatique adéquate, déterminée par : Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN, AST et ALT ≤ 2,5 x LSN.
- Fonction rénale adéquate telle que définie par la créatinine sérique dans les limites supérieures ≤ 1,5 x LSN de la clairance normale ou calculée ≥ 50 ml/min/1,73 m2. Si vous utilisez la clairance de la créatinine, le poids corporel réel doit être utilisé pour calculer la clairance de la créatinine (en utilisant la formule de Cockcroft-Gault). Pour les sujets avec un indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m2, le poids corporel maigre doit être utilisé à la place
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % à l'échocardiogramme
- Capacité à se conformer aux exigences du protocole.
- Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et un test de grossesse urinaire négatif avant la première administration programmée d'IMP au cycle 1 jour 1. .
Critère d'exclusion:
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à un traitement antérieur par 5-FU ou capécitabine.
- Antécédents de réactions allergiques à l'un des composants des solutions diluantes fournies avec NUC-3373.
- SNC symptomatique ou métastases leptoméningées.
- Participants ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 5 dernières années ou présentant des arythmies cardiaques importantes nécessitant des médicaments ou un stimulateur cardiaque.
Antécédents de chimiothérapie, de radiothérapie (autre qu'un cycle court de radiothérapie palliative pour les douleurs osseuses), d'immunothérapie ou de tout autre agent anticancéreux dans les 28 jours suivant la première administration de l'IMP.
- Pour les nitrosourées et la mitomycine C dans les 6 semaines suivant la première administration d'IMP.
- Pour un traitement hormonal ou biologique dans les 14 jours suivant la première administration d'IMP.
- Toxicités antérieures de la chimiothérapie ou de la radiothérapie qui n'ont pas régressé à un grade ≤ 1 (NCI-CTCAE version 4.0) à l'exception de la fonction rénale (à condition que le critère d'inclusion 9 soit rempli), de la neuropathie et de l'alopécie.
- Un autre cancer actif à l'exclusion du carcinome basocellulaire ou de la néoplasie intraépithéliale (CIN/cervical in situ ou mélanome in situ).
- Les participants avec une maladie concomitante non contrôlée, une infection active nécessitant une injection i.v. antibiotiques, ou infections non contrôlées, ou fièvre > 38,5 °C le jour de l'administration prévue.
- Les participants atteints de maladies graves, de conditions médicales ou d'autres antécédents médicaux, y compris les résultats de laboratoire, qui, de l'avis de l'IC ou des délégués, seraient susceptibles d'interférer avec la participation d'un participant à l'étude ou avec l'interprétation des résultats.
- VIH connu ou hépatite B ou C active connue.
- Toute condition (par ex. mauvaise observance connue ou suspectée, instabilité psychologique, situation géographique, etc.) qui, de l'avis de l'IC ou des délégués, peuvent affecter la capacité du participant à signer le consentement éclairé et à se soumettre aux procédures d'étude.
Tous les hommes ou femmes en âge de procréer, à moins d'utiliser au moins deux précautions contraceptives, dont l'une doit figurer dans la liste ci-dessous, l'autre doit être un préservatif*1 ou s'abstenir de rapports sexuels, jusqu'à six mois après la fin du traitement :
- Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation : orale, intravaginale ou transdermique.
- Contraception hormonale à progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation : orale, injectable ou implantable.
- Dispositif intra-utérin (DIU)
- Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
- Occlusion tubaire bilatérale
- Partenaire vasectomisé*2
- Abstinence sexuelle*3
- Participants qui allaitent actuellement.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Partie 1 (administration hebdomadaire) NUC-3373 125 mg/m2
NUC-3373 125 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV les jours 1, 8, 15, 22 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 1 (administration hebdomadaire) NUC-3373 250 mg/m2
NUC-3373 250 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV les jours 1, 8, 15, 22 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 1 (administration hebdomadaire) NUC-3373 500 mg/m2
NUC-3373 500 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV les jours 1, 8, 15, 22 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 1 (administration hebdomadaire) NUC-3373 750 mg/m2
NUC-3373 750 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV les jours 1, 8, 15, 22 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 1 (administration hebdomadaire) NUC-3373 1125 mg/m2
NUC-3373 1125 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV les jours 1, 8, 15, 22 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 1 (administration hebdomadaire) NUC-3373 1500 mg/m2
NUC-3373 1500 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV les jours 1, 8, 15, 22 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 1 (administration hebdomadaire) NUC-3373 1875 mg/m2
NUC-3373 1875 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV les jours 1, 8, 15, 22 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 1 (administration hebdomadaire) NUC-3373 2500 mg/m2
NUC-3373 2500 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV les jours 1, 8, 15, 22 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 1 (administration hebdomadaire) NUC-3373 3250 mg/m2
NUC-3373 3250 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV les jours 1, 8, 15, 22 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 2 (administration bihebdomadaire) NUC-3373 1500 mg/m2
NUC-3373 1500 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV le jour 1, le jour 15 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 2 (administration bihebdomadaire) NUC-3373 1875 mg/m2
NUC-3373 1875 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV le jour 1, le jour 15 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
|
|
Expérimental: Partie 2 (administration bihebdomadaire) NUC-3373 2500 mg/m2
NUC-3373 2500 mg/m2 solution injectable/pour perfusion Perfusion IV le jour 1, le jour 15 (cycle de 28 jours). Les participants peuvent rester à l'étude et recevoir un traitement jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité inacceptable se produise. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Établir la dose de phase 2 recommandée (RP2D) de NUC-3373 qui optimisera le rapport risque/bénéfice pour les participants, administrée chaque semaine (partie 1) et lorsqu'elle est administrée tous les quinze jours (partie 2), en une seule injection intraveineuse. infusion.
Délai: Pour décider si la cohorte suivante peut être ouverte à un niveau de dose plus élevé, le groupe de gestion des essais (TMG) examinera les données disponibles (par exemple, le profil d'innocuité) une fois que tous les participants de la cohorte précédente auront terminé le premier cycle jusqu'au jour 28.
|
Le RP2D est la dose la plus appropriée qui optimisera le rapport bénéfice/risque pour les participants. La détermination de la RP2D prendra en considération les évaluations plasmatiques PK, PD, la nature de la relation PK/PD, tout signal d'efficacité ou tout événement indésirable observé pendant la conduite de l'augmentation de dose et les données non cliniques disponibles. Le RP2D sera déterminé par escalade de dose avec des participants séquentiels recevant des doses croissantes de NUC-3373 dans une conception de cohorte standard "3 + 3". L'escalade de dose s'arrêtera lorsque la dose maximale tolérée (MTD)/RP2D aura été définie pour cette partie ou qu'une décision sera prise par le groupe de gestion de l'essai d'arrêter le recrutement. |
Pour décider si la cohorte suivante peut être ouverte à un niveau de dose plus élevé, le groupe de gestion des essais (TMG) examinera les données disponibles (par exemple, le profil d'innocuité) une fois que tous les participants de la cohorte précédente auront terminé le premier cycle jusqu'au jour 28.
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Toxicités limitant la dose (DLT) pour évaluer la tolérabilité du NUC-3373
Délai: L'évaluation commence à la première administration IMP (Cycle 1 Jour 1) jusqu'à la fin du premier cycle (Jour 28)
|
Un DLT est défini, suite à l'évaluation de la causalité du cas de « certain », « probable » ou « possible » et, en tant que tel, peut être lié à l'IMP :
|
L'évaluation commence à la première administration IMP (Cycle 1 Jour 1) jusqu'à la fin du premier cycle (Jour 28)
|
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans le plasma pour déterminer l'aire sous la courbe (AUC)
Délai: Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
Pour déterminer la pharmacocinétique (PK) du NUC-3373 et des principaux métabolites, des échantillons prélevés :
|
Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans le plasma pour déterminer la concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
Pour déterminer la pharmacocinétique (PK) du NUC-3373 et des principaux métabolites, des échantillons prélevés :
|
Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans le plasma pour déterminer la clairance
Délai: Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
Pour déterminer la pharmacocinétique (PK) du NUC-3373 et des principaux métabolites, des échantillons prélevés :
|
Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans le plasma pour déterminer la moitié plasmatique T1/2
Délai: Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans les PBMC, pour déterminer la pharmacocinétique (PK) du NUC-3373 et des métabolites clés. Échantillons prélevés :
|
Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans les PBMC pour déterminer la concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans les PBMC, pour déterminer la pharmacocinétique (PK) du NUC-3373 et des métabolites clés. Échantillons prélevés :
|
Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans les PBMC pour déterminer l'aire sous la courbe (AUC)
Délai: Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans les PBMC, pour déterminer la pharmacocinétique (PK) du NUC-3373 et des métabolites clés. Échantillons prélevés :
|
Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
|
L'analyse des métabolites NUC-3373 dans les PBMC détermine la moitié plasmatique T1/2
Délai: Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans les PBMC, pour déterminer la pharmacocinétique (PK) du NUC-3373 et des métabolites clés. Échantillons prélevés :
|
Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans les PBMC pour déterminer la clairance
Délai: Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
Analyse des métabolites NUC-3373 dans les PBMC, pour déterminer la pharmacocinétique (PK) du NUC-3373 et des métabolites clés. Échantillons prélevés :
|
Les échantillons PK seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
|
Mesure du rapport entre les concentrations intracellulaires de dTMP et de dUMP.
Délai: Les échantillons de PD seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
Pour l'analyse de l'effet de NUC-3373 sur l'activité de la thymidylate synthétase dans les PBMC afin de déterminer la pharmacodynamique (PD) de NUC-3373. Nous utiliserons une méthode sensible et spécifique de chromatographie liquide-spectrométrie de masse pour la quantification de ces métabolites intracellulaires. Le TS non modifié (TS-U) et le TS dans les complexes ternaires (TS-T) seront évalués à l'aide de l'approche Western Blotting. Échantillons prélevés :
|
Les échantillons de PD seront prélevés le cycle 1 jour 1 et le cycle 1 jour 15
|
|
Critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) pour explorer l'activité antitumorale du NUC-3373
Délai: L'évaluation de la tumeur (scanner / IRM) sera effectuée tout au long de l'étude, toutes les 8 semaines, en moyenne 6 par an.
|
Explorer l'activité anti-tumorale de NUC-3373 en utilisant les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) en combinaison avec des critères d'évaluation spécifiques à la tumeur qui intègrent les marqueurs tumoraux pertinents (par ex.
Critères GCIG utilisant l'antigène du cancer 125 (CA125))
|
L'évaluation de la tumeur (scanner / IRM) sera effectuée tout au long de l'étude, toutes les 8 semaines, en moyenne 6 par an.
|
|
Toxicités limitant la dose (DLT) et EIG/EI pour évaluer la sécurité du NUC-3373
Délai: La surveillance des événements indésirables commence dès l'administration d'IMP (jour 1) jusqu'à 28 jours après l'administration de la dose finale d'IMP.
|
Tous les événements indésirables (EI) utilisant NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4.0 seront répertoriés et résumés par des statistiques descriptives pour tous les patients regroupés par chaque niveau de dose pour chaque partie.
Pendant le traitement, les participants seront examinés sur une base hebdomadaire pendant le premier cycle et le jour du traitement.
Des visites supplémentaires peuvent être organisées à la discrétion de l'enquêteur.
Les catégories seront EI, EI avec grade CTCAE > 3 et événements indésirables graves (EIG) liés ou non au NUC-3373.
Données présentées tout au long de la fin de l'étude, les EIG examinés en temps réel, le TMG examine toutes les données (réunion mensuelle en moyenne).
|
La surveillance des événements indésirables commence dès l'administration d'IMP (jour 1) jusqu'à 28 jours après l'administration de la dose finale d'IMP.
|
Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Objectifs tertiaires/exploratoires : Étude translationnelle pour établir l'expression de certains biomarqueurs dans les PBMC et les échantillons de biopsie qui peuvent aider à prédire que les patients sont plus susceptibles de bénéficier du NUC-3373 que du 5-FU.
Délai: jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 par an
|
Biomarqueurs potentiels, y compris, mais sans s'y limiter : Thymidine Phosphorylase (TP); thymidine kinase (TK); thymidylate synthase (TS); dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD); Orotate Phosphoribosyl Transférase (OPRT); Cytidine désaminase (CDA) et transporteurs de nucléoside/nucléobase (hENT1, UraA).
L'ARN sera analysé à l'aide d'un RNA scope
|
jusqu'à la fin des études, en moyenne 1 par an
|
|
Résultats tertiaires/exploratoires. Recueillir et mettre en banque des échantillons à utiliser dans de futures études approuvées sur le plan éthique afin d'explorer une stratification potentielle basée sur des mutations, par ex. KRas, VEGF et BRAF. L'ARN sera analysé à l'aide d'un RNA scope.
Délai: Dépistage/référence
|
Le cas échéant, le bloc de diagnostic d'origine sera rappelé ou le patient peut éventuellement consentir à ce qu'une biopsie soit effectuée avant de commencer le traitement de l'étude.
|
Dépistage/référence
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Sarah P Blagden, PhD, FRCP, University of Oxford
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Autres numéros d'identification d'étude
- OCTO_074
- 2015-002250-13 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .