고급 고형 종양의 NUC-3373 (NuTide:301)
진행성 고형 종양이 있는 참가자에서 뉴클레오티드 유사체 NUC-3373의 안전성, 약동학 및 임상 활성을 평가하기 위한 2부로 구성된 1상 공개 라벨, 용량 증량 및 확장 연구
연구 개요
상세 설명
이것은 NUC-3373을 단일 제제로 매주 또는 격주로 I.V. 주입.
두 부분에서 참가자는 NUC-3373의 안전성, PK, PD 및 항종양 효능에 대한 평가를 받게 됩니다.
• 참가자는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 NUC-3373을 계속 받을 수 있습니다.
파트 1: RP2D 설정 및 I.V.로 투여된 단일 제제 NUC-3373의 안전성 및 내약성 평가 28일 주기의 1, 8, 15, 22일에 주입. 참가자는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. RP2D는 표준 '3 + 3' 코호트 설계에서 NUC-3373의 용량을 증가시키는 순차적 참가자의 용량 증량에 의해 결정됩니다.
파트 2: RP2D를 확립하고 격주로 I.V. 28일 주기의 1일과 15일에 주입합니다. 참가자는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. RP2D는 표준 '3 + 3' 코호트 설계에서 NUC-3373의 용량을 증가시키는 순차적 참가자의 용량 증량에 의해 결정됩니다.
마지막으로, 예비 효능 신호를 평가하고 안전성 프로필을 추가로 특성화하기 위해 코호트당 최대 20명의 추가 참가자로 구성된 확장 코호트는 연구의 파트 1 및 파트 2에서 결정된 NUC-3373의 RP2D를 받게 됩니다. 참가자는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Belfast, 영국, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
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Glasgow, 영국, G12 OYN
- Beatson, West of Scotland Cancer Centre
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Oxford, 영국, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 서명된 서면 동의서 제공.
- 진단: 조직학적으로 확인된 고형 종양의 진단은 표준 화학요법에 적합하지 않거나 표준 화학요법에 불응하거나 표준 화학요법이 존재하지 않습니다.
- 연령 ≥ 18세.
- Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0, 1 또는 2.
- 기대 수명 ≥ 12주.
- 참가자는 RECIST 기준에 따라 측정 가능한 질병 및/또는 평가 가능한 질병(평가 가능한: 측정 가능한 질병에 대한 RECIST 기준을 충족하지 않는 복수, 복막 침전물 또는 병변과 같은 세포학적 또는 방사선학적으로 감지 가능한 질병)이 있어야 합니다.
- 다음으로 정의된 적절한 골수 기능: ≥ 3 x109/L의 WBC, ≥ 1.5 x 109/L의 ANC, ≥ 100 x 109/L의 혈소판 수 및 ≥ 9g/dL의 헤모글로빈.
- 다음에 의해 결정되는 적절한 간 기능: 혈청 총 빌리루빈 ≤1.5 x ULN, AST 및 ALT ≤ 2.5 x ULN.
- 정상 또는 계산된 클리어런스의 ≤ 1.5 x ULN 상한 이내의 혈청 크레아티닌으로 정의된 적절한 신장 기능 ≥50 ml/min/1.73 m2. 크레아티닌 청소율을 사용하는 경우 실제 체중을 사용하여 크레아티닌 청소율을 계산해야 합니다(Cockcroft-Gault 공식 사용). 체질량 지수(BMI)가 30kg/m2 이상인 피험자의 경우 제지방 체중을 대신 사용해야 합니다.
- 심초음파에서 좌심실 박출률(LVEF) ≥50%
- 프로토콜 요구 사항을 준수하는 능력.
- 가임 여성 참가자는 스크리닝 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하고 주기 1 1일에 첫 번째 예정된 IMP 투여 전에 음성 소변 임신 검사를 받아야 합니다.
제외 기준:
- 이전 5-FU 또는 카페시타빈 치료로 인한 알레르기 반응의 병력.
- NUC-3373과 함께 제공되는 희석액의 구성 요소에 대한 알레르기 반응 이력.
- 증상이 있는 CNS 또는 연수막 전이.
- 지난 5년 이내에 심근경색 이력이 있거나 약물 또는 심박 조율기가 필요한 심각한 심장 부정맥이 있는 참가자.
이전의 화학 요법, 방사선 요법(뼈 통증에 대한 짧은 주기의 완화 방사선 요법 제외), 면역 요법 또는 IMP의 첫 번째 투여 후 28일 이내의 기타 항암제.
- IMP 첫 투여 후 6주 이내의 니트로소우레아 및 미토마이신 C의 경우.
- IMP의 첫 번째 투여 후 14일 이내에 호르몬 또는 생물학적 치료를 위해.
- 신장 기능(포함 기준 9가 충족되는 경우), 신경병증 및 탈모증을 제외하고 등급 ≤ 1 중증도(NCI-CTCAE 버전 4.0)로 퇴행하지 않은 화학 요법 또는 방사선 요법으로부터의 이전 독성.
- 기저 세포 암종 또는 상피내 신생물(CIN/자궁경부 상피내 또는 흑색종 상피내종)을 제외한 또 다른 활동성 암.
- 통제되지 않는 수반되는 질병이 있는 참여자, i.v. 항생제 또는 조절되지 않는 감염 또는 예정된 투여일에 >38.5°C의 발열.
- CI 또는 대리인의 의견에서 참가자의 연구 참여 또는 결과 해석을 방해할 가능성이 있는 실험실 결과를 포함한 심각한 질병, 건강 상태 또는 기타 병력이 있는 참가자.
- 알려진 HIV 또는 알려진 활동성 B형 또는 C형 간염.
- 모든 조건(예: 알려진 또는 의심되는 잘못된 준수, 심리적 불안정, 지리적 위치 등) CI 또는 대리인의 판단에 따라 사전 동의서에 서명하고 연구 절차를 진행하는 참가자의 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.
가임력이 있는 모든 남성 또는 여성. 치료 종료 후 6개월까지 적어도 두 가지 피임 예방 조치를 사용하지 않는 한, 그 중 하나는 아래 목록에 속하고 다른 하나는 콘돔*1이거나 성교를 금해야 합니다.
- 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스테론 함유) 호르몬 피임: 경구, 질내 또는 경피.
- 배란 억제와 관련된 프로게스테론 단독 호르몬 피임: 경구, 주사 또는 이식 가능.
- 자궁 내 장치(IUD)
- 자궁 내 호르몬 방출 시스템(IUS)
- 양측 난관 폐색
- 정관 수술 파트너*2
- 성적 금욕*3
- 현재 모유 수유 중인 참가자.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1부(매주 투여) NUC-3373 125mg/m2
1일, 8일, 15일, 22일(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 125mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 1부(매주 투여) NUC-3373 250mg/m2
1일, 8일, 15일, 22일(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 250mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 1부(매주 투여) NUC-3373 500mg/m2
1일, 8일, 15일, 22일(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 500mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 1부(매주 투여) NUC-3373 750mg/m2
1일, 8일, 15일, 22일(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 750mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 1부(매주 투여) NUC-3373 1125mg/m2
1일, 8일, 15일, 22일(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 1125mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 1부(매주 투여) NUC-3373 1500mg/m2
NUC-3373 주사/주입용 1500mg/m2 용액 1일, 8일, 15일, 22일(28일 주기)에 IV 주입. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 1부(매주 투여) NUC-3373 1875mg/m2
1일, 8일, 15일, 22일(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 1875mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 1부(매주 투여) NUC-3373 2500mg/m2
1일, 8일, 15일, 22일(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 2500mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 1부(매주 투여) NUC-3373 3250mg/m2
1일차, 8일차, 15일차, 22일차(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 3250mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 파트 2(2주 2회 투여) NUC-3373 1500mg/m2
1일차, 15일차(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 1500mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 파트 2(2주 2회 투여) NUC-3373 1875mg/m2
1일차, 15일차(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 1875mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
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실험적: 파트 2(2주 2회 투여) NUC-3373 2500mg/m2
1일, 15일(28일 주기)에 주사/주입 IV 주입을 위한 NUC-3373 2500mg/m2 용액. 참가자는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있습니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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참가자에 대한 위험/이득 보상을 최적화할 NUC-3373의 권장 2상 투여량(RP2D)을 설정하기 위해 매주(1부) 및 격주로(2부) 투여할 때 단일 I.V. 주입.
기간: 다음 코호트가 더 높은 용량 수준에서 열릴 수 있는지 여부를 결정하기 위해 TMG(Trial Management Group)는 이전 코호트의 모든 참가자가 28일까지 첫 번째 주기를 완료한 후 사용 가능한 데이터(예: 안전성 프로필)를 검토합니다.
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RP2D는 참가자의 위험/혜택 보상을 최적화할 가장 적절한 용량입니다. RP2D 결정은 혈장 PK, PD 평가, PK/PD 관계의 특성, 용량 증량 수행 중에 관찰된 효능 신호 또는 부작용 및 이용 가능한 비임상 데이터를 고려합니다. RP2D는 표준 '3 + 3' 코호트 설계에서 NUC-3373의 용량을 증가시키는 순차적 참가자의 용량 증량에 의해 결정됩니다. 최대 허용 용량(MTD)/RP2D가 해당 부품에 대해 정의되거나 시험 관리 그룹이 등록을 중단하기로 결정하면 용량 증가가 중지됩니다. |
다음 코호트가 더 높은 용량 수준에서 열릴 수 있는지 여부를 결정하기 위해 TMG(Trial Management Group)는 이전 코호트의 모든 참가자가 28일까지 첫 번째 주기를 완료한 후 사용 가능한 데이터(예: 안전성 프로필)를 검토합니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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NUC-3373의 내약성을 평가하기 위한 용량 제한 독성(DLT)
기간: 평가는 첫 번째 IMP 투여(주기 1일 1)에서 시작하여 첫 번째 주기 완료(28일)까지입니다.
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DLT는 '확실함', '가능성 있음' 또는 '가능함'의 사례 인과 관계 평가에 따라 정의되며 IMP와 관련될 수 있습니다.
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평가는 첫 번째 IMP 투여(주기 1일 1)에서 시작하여 첫 번째 주기 완료(28일)까지입니다.
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곡선 아래 면적(AUC)을 결정하기 위한 혈장 내 NUC-3373 대사산물 분석
기간: PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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NUC-3373 및 주요 대사 산물의 약동학(PK)을 결정하기 위해 샘플을 채취했습니다.
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PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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최고 혈장 농도(Cmax)를 결정하기 위한 혈장 내 NUC-3373 대사산물 분석
기간: PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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NUC-3373 및 주요 대사 산물의 약동학(PK)을 결정하기 위해 샘플을 채취했습니다.
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PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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클리어런스 결정을 위한 혈장 내 NUC-3373 대사산물 분석
기간: PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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NUC-3373 및 주요 대사 산물의 약동학(PK)을 결정하기 위해 샘플을 채취했습니다.
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PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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혈장 반쪽 T1/2를 결정하기 위한 혈장 내 NUC-3373 대사산물 분석
기간: PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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NUC-3373 및 주요 대사물의 약동학(PK)을 결정하기 위한 PBMC에서 NUC-3373 대사물의 분석. 채취한 샘플:
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PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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최고 혈장 농도(Cmax)를 결정하기 위한 PBMC 내 NUC-3373 대사산물 분석
기간: PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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NUC-3373 및 주요 대사물의 약동학(PK)을 결정하기 위한 PBMC에서 NUC-3373 대사물의 분석. 채취한 샘플:
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PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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곡선 아래 면적(AUC)을 결정하기 위한 PBMC 내 NUC-3373 대사산물 분석
기간: PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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NUC-3373 및 주요 대사물의 약동학(PK)을 결정하기 위한 PBMC에서 NUC-3373 대사물의 분석. 채취한 샘플:
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PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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PBMC에서 NUC-3373 대사산물 분석으로 혈장 절반 T1/2 결정
기간: PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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NUC-3373 및 주요 대사물의 약동학(PK)을 결정하기 위한 PBMC에서 NUC-3373 대사물의 분석. 채취한 샘플:
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PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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클리어런스 결정을 위한 PBMC 내 NUC-3373 대사산물 분석
기간: PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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NUC-3373 및 주요 대사물의 약동학(PK)을 결정하기 위한 PBMC에서 NUC-3373 대사물의 분석. 채취한 샘플:
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PK 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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세포내 dTMP와 dUMP 농도 사이의 비율을 측정합니다.
기간: PD 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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NUC-3373의 약력학(PD)을 결정하기 위해 PBMC에서 티미딜레이트 신테타제 활성에 대한 NUC-3373의 효과에 대한 분석을 위해. 우리는 이러한 세포 내 대사 산물의 정량화를 위해 민감하고 특정한 액체 크로마토그래피-질량 분석 방법을 사용할 것입니다. 수정되지 않은 TS(TS-U) 및 3원 복합체의 TS(TS-T)는 Western Blotting 접근 방식을 사용하여 평가됩니다. 채취한 샘플:
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PD 샘플은 1주기 1일 및 1주기 15일에 수집됩니다.
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NUC-3373의 항종양 활성을 탐색하기 위한 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
기간: 종양 평가(CT 스캔/MRI 스캔)는 연구가 완료되는 동안 매 8주마다, 연평균 6회 수행될 것입니다.
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관련 종양 마커(예:
암 항원 125(CA125)를 활용한 GCIG 기준)
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종양 평가(CT 스캔/MRI 스캔)는 연구가 완료되는 동안 매 8주마다, 연평균 6회 수행될 것입니다.
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NUC-3373의 안전성을 평가하기 위한 용량 제한 독성(DLT) 및 SAE/AE
기간: 이상사례 모니터링은 IMP 투여(1일차)부터 IMP 최종 투여 후 28일까지 시작됩니다.
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NCI-CTCAE(국립 암 연구소의 부작용에 대한 공통 용어 기준) v4.0을 사용하여 모든 부작용(AE)을 각 부분의 용량 수준별로 그룹화한 모든 환자에 대한 기술 통계로 나열하고 요약합니다.
치료 기간 동안 참가자는 첫 번째 주기 동안과 치료 당일에 매주 검토됩니다.
추가 방문은 조사관의 재량에 따라 배정될 수 있습니다.
카테고리는 AE, CTCAE 등급 >3인 AE 및 NUC-3373과 관련되거나 관련되지 않은 심각한 부작용(SAE)입니다.
연구 완료 전반에 걸쳐 데이터가 제시되고 SAE는 실시간으로 검토되며 TMG는 모든 데이터를 검토합니다(평균 월별 회의).
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이상사례 모니터링은 IMP 투여(1일차)부터 IMP 최종 투여 후 28일까지 시작됩니다.
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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3차/탐색 목표: PBMC 및 생검 샘플에서 특정 바이오마커의 발현을 확립하기 위한 중개 연구로, 환자가 5-FU보다 NUC-3373으로부터 혜택을 받을 가능성이 더 높은지 예측하는 데 도움이 될 수 있습니다.
기간: 연구 완료를 통해, 연 평균 1
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다음을 포함하나 이에 국한되지 않는 잠재적 바이오마커: 티미딘 포스포릴라제(TP); 티미딘 키나제(TK); 티미딜레이트 신타제(TS); 디히드로피리미딘 탈수소효소(DPD); 오로테이트 포스포리보실 전이효소(OPRT); 시티딘 데아미나제(CDA) 및 뉴클레오시드/핵염기 수송체(hENT1, UraA).
RNA는 RNA 스코프를 사용하여 분석됩니다.
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연구 완료를 통해, 연 평균 1
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3차/탐색 결과. 미래의 윤리적으로 승인된 연구에서 사용할 샘플을 수집하고 보관하여 돌연변이에 기반한 잠재적 계층화를 탐색합니다. KRas, VEGF 및 BRAF. RNA는 RNA 범위를 사용하여 분석됩니다.
기간: 스크리닝/기준선
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가능한 경우 원래 진단 블록을 회수하거나 연구 치료를 시작하기 전에 환자가 생검을 수행하는 데 선택적으로 동의할 수 있습니다.
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스크리닝/기준선
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Sarah P Blagden, PhD, FRCP, University of Oxford
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
기타 연구 ID 번호
- OCTO_074
- 2015-002250-13 (EudraCT 번호)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .