NUC-3373 при запущенных солидных опухолях (NuTide:301)
Открытое исследование фазы I, состоящее из двух частей, с повышением и расширением дозы для оценки безопасности, фармакокинетики и клинической активности NUC-3373, аналога нуклеотида, у участников с прогрессирующими солидными опухолями.
Обзор исследования
Подробное описание
Это исследование фазы I с повышением дозы NUC-3373, состоящее из двух частей, в качестве отдельного агента, вводимого еженедельно или раз в две недели в виде внутривенного введения. настой.
В обеих частях участники пройдут оценку безопасности, ФК, ФД и противоопухолевой эффективности NUC-3373.
• Участники могут продолжать получать NUC-3373 до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.
Часть 1: Установите RP2D и оцените безопасность и переносимость одного агента NUC-3373, вводимого в виде внутривенного введения. инфузия в 1, 8, 15, 22 день 28-дневного цикла. Участники могут оставаться в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. RP2D будет определяться путем увеличения дозы с последовательными участниками, получающими возрастающие дозы NUC-3373 в стандартной когортной схеме «3 + 3».
Часть 2: Установите RP2D и оцените безопасность и переносимость одного агента NUC-3373, вводимого внутривенно каждые две недели. инфузии в 1 и 15 день 28-дневного цикла. Участники могут оставаться в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. RP2D будет определяться путем увеличения дозы с последовательными участниками, получающими возрастающие дозы NUC-3373 в стандартной когортной схеме «3 + 3».
Наконец, для оценки предварительных сигналов эффективности и дальнейшей характеристики профиля безопасности расширенные когорты до 20 дополнительных участников в каждой группе получат RP2D NUC-3373, как определено в Части 1 и Части 2 исследования. Участники могут оставаться в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Belfast, Соединенное Королевство, BT9 7AB
- Belfast City Hospital
-
Glasgow, Соединенное Королевство, G12 OYN
- Beatson, West of Scotland Cancer Centre
-
Oxford, Соединенное Королевство, OX3 7LE
- Oxford University Hospitals NHS Trust
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Предоставление подписанного письменного информированного согласия.
- Диагноз: Гистологически подтвержденный диагноз солидной опухоли, которая не поддается стандартной химиотерапии, рефрактерна к стандартной химиотерапии или для которой не существует стандартной химиотерапии.
- Возраст ≥ 18 лет.
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
- Участники должны иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST и/или поддающееся оценке заболевание (поддающееся оценке: заболевание, обнаруживаемое цитологически или рентгенологически, такое как асцит, перитонеальные отложения или поражения, которые не соответствуют критериям RECIST для поддающегося измерению заболевания).
- Адекватная функция костного мозга определяется по следующим показателям: лейкоциты ≥ 3 x 109/л, ANC ≥ 1,5 x 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л и гемоглобин ≥ 9 г/дл.
- Адекватная функция печени, определяемая по следующим показателям: общий билирубин сыворотки ≤1,5 х ВГН, АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН.
- Адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке крови в пределах ≤ 1,5 x верхней границы нормы или расчетный клиренс ≥50 мл/мин/1,73 м2. При использовании клиренса креатинина для расчета клиренса креатинина следует использовать фактическую массу тела (по формуле Кокрофта-Голта). Для субъектов с индексом массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2 следует использовать безжировую массу тела.
- Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% на эхокардиограмме
- Способность соблюдать требования протокола.
- Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность до первого запланированного введения ИЛП в День 1 цикла 1. .
Критерий исключения:
- Аллергические реакции в анамнезе, связанные с предшествующим лечением 5-фторурацилом или капецитабином.
- История аллергических реакций на любой из компонентов разбавителей, поставляемых с NUC-3373.
- Симптоматические ЦНС или лептоменингеальные метастазы.
- Участники с историей инфаркта миокарда в течение последних 5 лет или со значительными сердечными аритмиями, требующими лекарств или кардиостимулятора.
Предшествующая химиотерапия, лучевая терапия (кроме короткого цикла паллиативной лучевой терапии боли в костях), иммунотерапия или любое другое противораковое средство в течение 28 дней после первого введения ИЛП.
- Для нитрозомочевины и митомицина С в течение 6 недель после первого введения ИМФ.
- Для гормональной или биологической терапии в течение 14 дней после первого введения ИМФ.
- Предыдущая токсичность от химиотерапии или лучевой терапии, которая не регрессировала до степени тяжести ≤ 1 (NCI-CTCAE, версия 4.0), за исключением функции почек (при условии соблюдения критерия включения 9), невропатии и алопеции.
- Другой активный рак, за исключением базально-клеточной карциномы или интраэпителиальной неоплазии (CIN/цервикальная in situ или меланома in situ).
- Участники с неконтролируемым сопутствующим заболеванием, активной инфекцией, требующей в/в введения. антибиотики, или неконтролируемые инфекции, или лихорадка >38,5°C в день запланированного дозирования.
- Участники с серьезными заболеваниями, заболеваниями или другой историей болезни, включая результаты лабораторных исследований, которые, по мнению КИ или делегатов, могут помешать участию участника в исследовании или интерпретации результатов.
- Известный ВИЧ или известный активный гепатит B или C.
- Любое состояние (например, известное или подозреваемое несоблюдение требований, психологическая нестабильность, географическое положение и т. д.), которые, по мнению КИ или делегатов, могут повлиять на способность участника подписать информированное согласие и пройти процедуры исследования.
Все мужчины или женщины репродуктивного возраста, если они не используют по крайней мере два средства контрацепции, одно из которых должно быть из списка ниже, а другое должно быть презервативом*1, или воздержание от половых контактов в течение шести месяцев после окончания лечения:
- Комбинированные (содержащие эстроген и прогестерон) гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции: пероральные, интравагинальные или трансдермальные.
- Гормональная контрацепция, содержащая только прогестерон, связанная с ингибированием овуляции: оральная, инъекционная или имплантируемая.
- Внутриматочная спираль (ВМС)
- Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
- Двусторонняя трубная окклюзия
- Вазэктомированный партнер*2
- Половое воздержание*3
- Участники, которые в настоящее время кормят грудью.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Часть 1 (еженедельное введение) NUC-3373 125 мг/м2
NUC-3373 125 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в день 1, день 8, день 15, день 22 (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 1 (еженедельное введение) NUC-3373 250 мг/м2
NUC-3373 250 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в день 1, день 8, день 15, день 22 (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 1 (еженедельное введение) NUC-3373 500 мг/м2
NUC-3373 500 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в день 1, день 8, день 15, день 22 (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 1 (еженедельное введение) NUC-3373 750 мг/м2
NUC-3373 750 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в день 1, день 8, день 15, день 22 (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 1 (еженедельное введение) NUC-3373 1125 мг/м2
NUC-3373 1125 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в день 1, день 8, день 15, день 22 (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 1 (еженедельное введение) NUC-3373 1500 мг/м2
NUC-3373 1500 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в день 1, день 8, день 15, день 22 (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 1 (еженедельное введение) NUC-3373 1875 мг/м2
NUC-3373 1875 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в день 1, день 8, день 15, день 22 (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 1 (еженедельное введение) NUC-3373 2500мг/м2
NUC-3373 2500 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в день 1, день 8, день 15, день 22 (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 1 (еженедельное введение) NUC-3373 3250 мг/м2
NUC-3373 3250 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в день 1, день 8, день 15, день 22 (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 2 (введение раз в две недели) NUC-3373 1500 мг/м2
NUC-3373 1500 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в 1-й день, 15-й день (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 2 (введение две недели) NUC-3373 1875 мг/м2
NUC-3373 1875 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в 1-й день, 15-й день (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
|
|
Экспериментальный: Часть 2 (прием две недели) NUC-3373 2500 мг/м2
NUC-3373 2500 мг/м2 раствор для инъекций/инфузий. Внутривенная инфузия в 1-й день, 15-й день (28-дневный цикл). Участники могут продолжать участие в исследовании и получать лечение до тех пор, пока не произойдет прогрессирование заболевания или не возникнет неприемлемая токсичность. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Чтобы установить рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) NUC-3373, которая оптимизирует соотношение риска и пользы для участников, при введении еженедельно (часть 1) и при введении раз в две недели (часть 2) в виде однократного внутривенного введения. настой.
Временное ограничение: Чтобы решить, можно ли открыть следующую когорту с более высоким уровнем дозы, Группа управления испытаниями (TMG) рассмотрит имеющиеся данные (например, профиль безопасности) после того, как все участники предыдущей когорты завершили первый цикл до 28-го дня.
|
RP2D — это наиболее подходящая доза, которая оптимизирует соотношение риск/польза для участников. При определении RP2D будут учитываться оценки ФК и ФД в плазме, характер взаимосвязи ФК/ФД, любые сигналы эффективности или любые нежелательные явления, наблюдаемые во время проведения повышения дозы, а также доступные неклинические данные. RP2D будет определяться путем увеличения дозы с последовательными участниками, получающими возрастающие дозы NUC-3373 в стандартной когортной схеме «3 + 3». Повышение дозы прекратится, когда будет определена максимально допустимая доза (MTD)/RP2D для этой части или группа управления исследованием примет решение о прекращении регистрации. |
Чтобы решить, можно ли открыть следующую когорту с более высоким уровнем дозы, Группа управления испытаниями (TMG) рассмотрит имеющиеся данные (например, профиль безопасности) после того, как все участники предыдущей когорты завершили первый цикл до 28-го дня.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Дозоограничивающая токсичность (DLT) для оценки переносимости NUC-3373
Временное ограничение: Оценка начинается с первого введения ИЛП (цикл 1, день 1) до завершения первого цикла (день 28).
|
DLT определяется после оценки причинно-следственной связи случая «Определенно», «Вероятно» или «Возможно» и, как таковое, может быть связано с IMP:
|
Оценка начинается с первого введения ИЛП (цикл 1, день 1) до завершения первого цикла (день 28).
|
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в плазме для определения площади под кривой (AUC)
Временное ограничение: Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
Для определения фармакокинетики (ФК) NUC-3373 и ключевых метаболитов были взяты образцы:
|
Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в плазме для определения пиковой концентрации в плазме (Cmax)
Временное ограничение: Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
Для определения фармакокинетики (ФК) NUC-3373 и ключевых метаболитов были взяты образцы:
|
Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в плазме для определения клиренса
Временное ограничение: Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
Для определения фармакокинетики (ФК) NUC-3373 и ключевых метаболитов были взяты образцы:
|
Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в плазме для определения половины T1/2 в плазме
Временное ограничение: Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в РВМС для определения фармакокинетики (ФК) NUC-3373 и ключевых метаболитов. Взяты образцы:
|
Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в PBMC для определения пиковой концентрации в плазме (Cmax)
Временное ограничение: Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в РВМС для определения фармакокинетики (ФК) NUC-3373 и ключевых метаболитов. Взяты образцы:
|
Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в РВМС для определения площади под кривой (AUC)
Временное ограничение: Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в РВМС для определения фармакокинетики (ФК) NUC-3373 и ключевых метаболитов. Взяты образцы:
|
Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в PBMC определяет половину T1/2 в плазме
Временное ограничение: Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в РВМС для определения фармакокинетики (ФК) NUC-3373 и ключевых метаболитов. Взяты образцы:
|
Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в РВМС для определения клиренса
Временное ограничение: Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
Анализ метаболитов NUC-3373 в РВМС для определения фармакокинетики (ФК) NUC-3373 и ключевых метаболитов. Взяты образцы:
|
Образцы PK будут собраны в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
|
Измерение соотношения между внутриклеточными концентрациями dTMP и dUMP.
Временное ограничение: Образцы ЧР будут собираться в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
Для анализа влияния NUC-3373 на активность тимидилатсинтетазы в PBMC для определения фармакодинамики (PD) NUC-3373. Мы будем использовать чувствительный и специфический метод жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии для количественного определения этих внутриклеточных метаболитов. Немодифицированный TS (TS-U) и TS в тройных комплексах (TS-T) будут оцениваться с использованием метода вестерн-блоттинга. Взяты образцы:
|
Образцы ЧР будут собираться в день 1 цикла 1 и в день 15 цикла 1.
|
|
Критерии оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) для изучения противоопухолевой активности NUC-3373
Временное ограничение: Оценка опухоли (КТ/МРТ) будет проводиться на протяжении всего исследования, каждые 8 недель, в среднем 6 раз в год.
|
Для изучения противоопухолевой активности NUC-3373 с использованием критериев оценки ответа в солидных опухолях (RECIST) в сочетании с опухолеспецифическими критериями оценки, которые включают соответствующие опухолевые маркеры (например,
Критерии GCIG, использующие раковый антиген 125 (CA125))
|
Оценка опухоли (КТ/МРТ) будет проводиться на протяжении всего исследования, каждые 8 недель, в среднем 6 раз в год.
|
|
Дозолимитирующая токсичность (DLT) и SAE/AE для оценки безопасности NUC-3373
Временное ограничение: Мониторинг нежелательных явлений начинается с момента введения ИМФ (день 1) и продолжается до 28 дней после введения последней дозы ИМФ.
|
Все нежелательные явления (НЯ), полученные с использованием NCI-CTCAE (Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака) v4.0, будут перечислены и обобщены с помощью описательной статистики для всех пациентов, сгруппированных по каждому уровню дозы для каждой части.
Во время лечения участники будут обследоваться еженедельно в течение первого цикла и в день лечения.
Дополнительные посещения могут быть назначены по усмотрению следователя.
Категории будут: НЯ, НЯ со степенью CTCAE >3 и серьезные нежелательные явления (СНЯ), связанные или не связанные с NUC-3373.
Данные представляются на протяжении всего исследования, SAE просматриваются в режиме реального времени, TMG просматривает все данные (в среднем ежемесячно).
|
Мониторинг нежелательных явлений начинается с момента введения ИМФ (день 1) и продолжается до 28 дней после введения последней дозы ИМФ.
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Третичные/исследовательские цели: Трансляционное исследование для установления экспрессии определенных биомаркеров в PBMC и образцах биопсии, что может помочь прогнозировать, что пациенты с большей вероятностью получат пользу от NUC-3373, чем от 5-FU.
Временное ограничение: по окончании обучения, в среднем 1 в год
|
Потенциальные биомаркеры, включая, но не ограничиваясь ими: тимидинфосфорилазу (TP); тимидинкиназа (ТК); тимидилатсинтаза (ТС); дигидропиримидиндегидрогеназа (DPD); оротатфосфорибозилтрансфераза (OPRT); Цитидиндезаминаза (CDA) и переносчики нуклеозидов/нуклеотидных оснований (hENT1, UraA).
РНК будет анализироваться с использованием РНК-скопа
|
по окончании обучения, в среднем 1 в год
|
|
Третичные/исследовательские результаты. Для сбора и хранения образцов для использования в будущих исследованиях, одобренных с этической точки зрения, для изучения потенциальной стратификации на основе мутаций, например. KRas, VEGF и BRAF. РНК будет проанализирована с использованием РНК области.
Временное ограничение: Скрининг/базовый уровень
|
Если возможно, первоначальный диагностический блок будет отозван, или пациент может дополнительно дать согласие на проведение биопсии до начала исследуемого лечения.
|
Скрининг/базовый уровень
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Sarah P Blagden, PhD, FRCP, University of Oxford
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Другие идентификационные номера исследования
- OCTO_074
- 2015-002250-13 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .