Multiple Donor Treg DLI voor ernstige refractaire chronische GVHD (TREG2015001)

De bestudeerde procedure is de infusie van patiënten met chronische GVHD met gezuiverde Treg-cellen verkregen van de oorspronkelijke HSC-donor (T reg DLI).

Treg-cellen worden gezuiverd met behulp van de CliniMACS Plus-systemen voor uitputting van CD8- en CD19-positieve cellen en verrijking voor CD25high-expressie. Treg-zuivering zal worden uitgevoerd volgens de GMP-procedure met behulp van het CLINI-MACS®-apparaat van klinische kwaliteit. Het protocol wordt beschreven in hoofdstuk 3.5

Het gehele productieproces, inclusief celoogst, transport en Treg-zuivering, is gevalideerd.

De haalbaarheid van de selectie van nTreg uit menselijk perifeer bloed met behulp van het CliniMACS®-systeem is eerder gedocumenteerd. In deze onderzoeken waren CD8+- en CD19+-cellen niet detecteerbaar in de uiteindelijke bloedproducten. De uiteindelijke inhoud van CD4+CD25+CD127lo tot expressie brengende cellen was gemiddeld 79% (bereik 52-82%) met de verbeterde CD25-verrijkingsprocedure. Dit protocol is ook gevalideerd door twee partnercentra in het Treg GENERATION CONSORTIUM, Luik en Boston, met resultaten die voldoen aan de vrijgavecriteria voor infusie. Deze zuiveringsprocedures leverden tussen 0,98 en 2,93x10e6 Treg per kg op. Het is opmerkelijk dat de mate van zuiverheid in termen van CD4+CD25+CD127-cellen varieerde tussen 72,80% en 93,90%.

Volgens de "Reflection paper on Classification of Advanced Therapy Medicinal Therapy", gepubliceerd door het Committee for Advanced Therapies (CAT) van het Europees Geneesmiddelenbureau op 20 juni 2014 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 regels 118-131] de Treg DLI MOET NIET WORDEN BESCHOUWD ALS GENEESMIDDELEN VOOR CELTHERAPIE. Geneesmiddel voor somatische celtherapie: een biologisch geneesmiddel dat BEIDE volgende twee kenmerken vervult: (a) cellen of weefsels bevat of bestaat uit cellen of weefsels die ingrijpend zijn gemanipuleerd zodat biologische kenmerken, fysiologische functies of structurele eigenschappen die relevant zijn voor de beoogde klinische gebruik zijn gewijzigd, of van cellen of weefsels die niet bestemd zijn om te worden gebruikt voor dezelfde essentiële functie(s) bij de ontvanger en de donor; (b) wordt aangeboden alsof het eigenschappen heeft voor, of wordt gebruikt bij of toegediend aan mensen met het oog op het behandelen, voorkomen of diagnosticeren van een ziekte door de farmacologische, immunologische of metabolische werking van de cellen of weefsels. Voor de toepassing van punt a) worden de in bijlage I bij Verordening (EG) nr. 1394/2007 vermelde handelingen, waaronder snijden, malen, vormen, centrifugeren, onderdompelen in antibiotische of antimicrobiële oplossingen, sterilisatie, bestraling, celscheiding, concentratie of zuivering, filtering, lyofilisatie, bevriezing, cryopreservatie en vitrificatie worden niet beschouwd als substantiële manipulaties. De hierboven genoemde procedures voor de bereiding van het gezuiverde Treg-product VOLDOEN NIET aan de definitie van substantiële manipulatie.

Bovendien MOET T reg DLI volgens hetzelfde document [regels 286-306] WORDEN BESCHOUWD als toegediend voor HOMOLOGIEUS GEBRUIK. Zoals uiteengezet in "Reflectiedocument over de classificatie van medicinale therapie voor geavanceerde therapie", zullen de cellen die worden geoogst en gescheiden door een eenvoudige selectiemethode en opnieuw worden toegediend om dezelfde essentiële functie te vervullen, over het algemeen als homoloog gebruik worden beschouwd. Dezelfde essentiële functie voor een celpopulatie betekent dat de cellen, wanneer ze uit hun oorspronkelijke omgeving in het menselijk lichaam worden verwijderd, worden gebruikt om de oorspronkelijke functie in dezelfde anatomische of histologische omgeving te behouden.

Daarom MOET de INFUSIE van donor-gezuiverde Treg-cellen bij GETRANSPLANTEERDE PATIËNTEN (Treg DLI) eerder worden beschouwd als een TRANSPLANTATIE dan als de toediening van een GENEESMIDDEL VOOR GEAVANCEERDE THERAPIE.

Het doel van de studie is om te beoordelen of meerdere infusies van donor-afgeleide gezuiverde T-regulerende cellen (T reg DLI) bij patiënten met steroïde-refractaire chronische GVHD veilig zijn en of het klinische remissie van GVHD kan veroorzaken. Op basis van de observatie van de pathofysiologische betrokkenheid van T-regulerende cellen bij chronische GVHD, lijkt de adoptieve overdracht van donor-T-regulerende cellen reproduceerbaarder en effectiever dan hun in vivo expansie na toediening van geneesmiddelen.

We bepalen haalbaarheid, toxiciteit en MTD; de klinische impact en het effect op de homeostase van Treg en Tcon beoordelen; en bepalen of deze effecten kunnen worden gehandhaafd en in hoeverre ze aanhouden. We zullen ook voorspellers van respons op therapie beoordelen, zowel klinisch (bijv. Patiënt, ziekte, gelijktijdige agentia) als biologisch (bijv. Mate van Treg-expansie; Treg:Tcon-ratio; Treg-functie).

Met ingang van 1/1/2015 heeft het huidige PROEFVOORSTEL financiering ontvangen van het kaderprogramma van de Europese Unie voor onderzoek en innovatie als onderdeel van een project met de titel "Repair of tissue and organ damage in refractory chronic graft-versus-host disease after hematopoietic stem cell transplantatie door de infusie van gezuiverde allogene donor regulerende T-lymfocyten" (acroniem TREGeneration, code 643776). Het project omvat een reeks voorstellen van verschillende Europese instellingen (Universiteit van Lissabon, Universiteit van Luik, Universiteit van Regensburg en Universiteit van Bologna) die allemaal de rol van Treg DLI bij de behandeling van chronische GVHD onderzoeken. De SUBSIDIEOVEREENKOMST ondertekend met de EUROPESE COMMISSIE is bij het voorstel gevoegd.