Multiple Donor Treg DLI für schwere refraktäre chronische GVHD (TREG2015001)

Das untersuchte Verfahren ist die Infusion von Patienten mit chronischer GVHD mit gereinigten Treg-Zellen, die vom ursprünglichen HSC-Spender (Treg DLI) erhalten wurden.

T-Reg-Zellen werden unter Verwendung der CliniMACS Plus-Systeme für die Depletion von CD8- und CD19-positiven Zellen und die Anreicherung für CD25high-exprimierende Zellen GEREINIGT. Die Treg-Reinigung wird gemäß dem GMP-Verfahren unter Verwendung des klinischen CLINI-MACS®-Geräts durchgeführt. Das Protokoll ist in Kapitel 3.5 detailliert beschrieben

Der gesamte Herstellungsprozess einschließlich Zellernte, Transport und Treg-Reinigung wurde validiert.

Die Durchführbarkeit der Selektion von nTreg aus menschlichem peripherem Blut unter Verwendung des CliniMACS®-Systems wurde bereits früher dokumentiert. In diesen Studien waren CD8+- und CD19+-Zellen in den endgültigen Blutprodukten nicht nachweisbar. Der endgültige Gehalt an CD4+CD25+CD127lo-exprimierenden Zellen betrug mit dem verbesserten CD25-Anreicherungsverfahren im Mittel 79 % (Bereich 52–82 %). Dieses Protokoll wurde auch von zwei Partnerzentren des Treg GENERATION CONSORTIUM, Lüttich und Boston, mit Ergebnissen validiert, die die Freigabekriterien für die Infusion erfüllen. Diese Reinigungsverfahren lieferten zwischen 0,98 und 2,93 x 10e6 Treg pro kg. Bemerkenswert ist, dass der Reinheitsgrad bezogen auf CD4+CD25+CD127-Zellen zwischen 72,80 % und 93,90 % lag.

Gemäß dem „Reflection paper on Classification of Advanced Therapy Medicinal Therapy“, veröffentlicht vom Committee for Advanced Therapies (CAT) der European Medicine Agency am 20. Juni 2014 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 Zeilen 118-131] das Treg DLI SOLLTE NICHT ALS ARZNEIMITTEL ZUR ZELLTHERAPIE ANGEWENDET WERDEN. In der Tat bezeichnet ein somatisches Zelltherapeutikum ein biologisches Arzneimittel, das die beiden folgenden Merkmale erfüllt: (a) enthält oder besteht aus Zellen oder Geweben, die einer erheblichen Manipulation unterzogen wurden, so dass biologische Merkmale, physiologische Funktionen oder strukturelle Eigenschaften für die beabsichtigte klinische Anwendung relevant sind die Verwendung geändert wurde, oder von Zellen oder Geweben, die nicht für die gleiche(n) wesentliche(n) Funktion(en) beim Empfänger und beim Spender verwendet werden sollen; (b) Eigenschaften für Menschen haben oder in Menschen verwendet oder ihnen verabreicht werden, um eine Krankheit durch die pharmakologische, immunologische oder metabolische Wirkung ihrer Zellen oder Gewebe zu behandeln, zu verhindern oder zu diagnostizieren. Für die Zwecke von Punkt (a) sind die in Anhang I der Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 aufgeführten Manipulationen, einschließlich Schneiden, Mahlen, Formen, Zentrifugieren, Einweichen in antibiotische oder antimikrobielle Lösungen, Sterilisation, Bestrahlung, Zelltrennung, Konzentration oder B. Reinigung, Filterung, Gefriertrocknung, Einfrieren, Kryokonservierung und Vitrifizierung, gelten nicht als wesentliche Manipulationen. Die oben aufgeführten Verfahren zur Herstellung des gereinigten Treg-Produkts ERFÜLLEN NICHT die Definition einer wesentlichen Manipulation.

Darüber hinaus SOLLTE gemäß demselben Dokument [Zeilen 286-306] T reg DLI als für die HOMOLOGE VERWENDUNG verwaltet betrachtet werden. Tatsächlich werden, wie im „Reflexionspapier zur Klassifizierung von Arzneimitteltherapien für neuartige Therapien“ dargelegt, die Zellen, die geerntet und durch ein einfaches Auswahlverfahren getrennt und erneut verabreicht werden, um ihre gleiche wesentliche Funktion zu erfüllen, im Allgemeinen als homologe Verwendung angesehen. Dieselbe essentielle Funktion für eine Zellpopulation bedeutet, dass die Zellen, wenn sie aus ihrer ursprünglichen Umgebung im menschlichen Körper entfernt werden, verwendet werden, um die ursprüngliche Funktion in derselben anatomischen oder histologischen Umgebung aufrechtzuerhalten.

Daher SOLLTE die INFUSION von gereinigten Spender-T-reg-Zellen bei TRANSPLANTIERTEN PATIENTEN (T-reg-DLI) als TRANSPLANTATION betrachtet werden und nicht als Verabreichung eines ARZNEIMITTELS FÜR FORTGESCHRITTENE THERAPIE.

Das Ziel der Studie ist es zu beurteilen, ob Mehrfachinfusionen von Spender-abgeleiteten gereinigten regulatorischen T-Zellen (T reg DLI) bei Patienten mit steroidrefraktärer chronischer GVHD sicher sind und ob sie eine klinische Remission der GVHD induzieren können. Basierend auf der Beobachtung der pathophysiologischen Beteiligung regulatorischer T-Zellen bei chronischer GVHD scheint der adoptive Transfer von regulatorischen T-Zellen des Spenders reproduzierbarer und effektiver zu sein als ihre in vivo-Vermehrung nach der Verabreichung von Arzneimitteln.

Wir werden Machbarkeit, Toxizität und MTD bestimmen; Beurteilung der klinischen Wirkung und Wirkung auf die Treg- und Tcon-Homöostase; und festzustellen, ob diese Wirkungen aufrechterhalten werden können und in welchem ​​Ausmaß sie anhalten. Wir werden auch Prädiktoren für das Ansprechen auf die Therapie untersuchen, sowohl klinische (z. B. Patient, Krankheit, gleichzeitige Wirkstoffe) als auch biologische (z. B. Grad der Treg-Expansion; Treg:Tcon-Verhältnis; Treg-Funktion).

Seit dem 1.1.2015 wird der aktuelle TRIAL PROPOSAL im Rahmen eines Projekts mit dem Titel „Reparatur von Gewebe- und Organschäden bei refraktärer chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung nach hämatopoetischer Stammzelle“ durch das Rahmenprogramm für Forschung und Innovation der Europäischen Union gefördert Transplantation durch die Infusion gereinigter allogener regulatorischer T-Lymphozyten von Spendern" (Akronym TREGeneration, Code 643776). Das Projekt umfasst eine Reihe von Vorschlägen verschiedener europäischer Institutionen (Universität Lissabon, Universität Lüttich, Universität Regensburg und Universität Bologna), die alle die Rolle von Treg DLI bei der Behandlung von chronischer GVHD untersuchen. Die mit der EUROPÄISCHEN KOMMISSION unterzeichnete FINANZIERUNGSVEREINBARUNG ist dem Vorschlag beigefügt.