중증 난치성 만성 GVHD에 대한 다중 기증자 Treg DLI (TREG2015001)

연구 중인 절차는 원래 HSC 기증자(T reg DLI)로부터 얻은 정제된 Treg 세포를 만성 GVHD 환자에게 주입하는 것입니다.

T reg 세포는 CD8 및 CD19 양성 세포의 고갈 및 CD25high 발현을 위한 강화를 위해 CliniMACS Plus 시스템을 사용하여 정제됩니다. Treg 정제는 임상 등급 CLINI-MACS® 장치를 사용하여 GMP 절차에 따라 수행됩니다. 프로토콜은 3.5장에 자세히 설명되어 있습니다.

세포 수확, 운송 및 Treg 정제를 포함한 전체 제조 공정이 검증되었습니다.

CliniMACS® 시스템을 사용하여 인간 말초 혈액에서 nTreg를 선택하는 가능성은 이전에 문서화되었습니다. 이 연구에서 CD8+ 및 CD19+ 세포는 최종 혈액 제제에서 검출되지 않았습니다. CD4+CD25+CD127lo-발현 세포의 최종 함량은 개선된 CD25 농축 과정에서 평균 79%(범위 52-82%)였습니다. 이 프로토콜은 또한 Treg GENERATION CONSORTIUM, Liège 및 Boston의 두 파트너 센터에서 유효성을 검사했으며 결과는 주입을 위한 릴리스 기준을 충족합니다. 이러한 정제 절차는 kg당 0.98~2.93x10e6 Treg를 제공했습니다. CD4+CD25+CD127- 세포의 순도가 72.80%에서 93.90% 사이인 것은 주목할 만하다.

2014년 6월 20일 유럽 의학청 산하 첨단 치료 위원회(CAT)에서 발표한 "첨단 치료 약물 요법 분류에 관한 반성 논문"에 따르면 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 줄 118-131] Treg DLI는 세포 치료 의약품으로 간주되어서는 안 됩니다. 실제로 체세포 치료 의약품은 다음 두 가지 특성을 모두 충족하는 생물학적 의약품을 의미합니다. 용도가 변경되었거나 수혜자와 기증자의 동일한 필수 기능(들)에 사용하도록 의도되지 않은 세포 또는 조직의 사용, (b) 세포 또는 조직의 약리학적, 면역학적 또는 대사 작용을 통해 질병을 치료, 예방 또는 진단할 목적으로 인간에 대한 특성을 갖는 것으로 제시되거나 인간에게 사용되거나 투여됩니다. (a)항의 목적을 위해 절단, 분쇄, 성형, 원심분리, 항생제 또는 항균 용액에 담그기, 살균, 방사선 조사, 세포 분리, 농축 또는 정제, 여과, 동결건조, 동결, 동결보존 및 유리화는 실질적인 조작으로 간주되지 않습니다. 정제된 T reg 제품의 준비를 위해 위에 나열된 절차는 실질적인 조작의 정의를 충족하지 않습니다.

또한, 동일한 문서 [lines 286-306]에 따르면 T reg DLI는 동종 사용을 위해 투여된 것으로 간주되어야 합니다. 실제로, "첨단 치료 약물 요법의 분류에 관한 반성 논문"에 요약된 바와 같이, 간단한 선택 방법에 의해 수확 및 분리된 세포는 동일한 필수 기능을 수행하기 위해 재투여되는 것은 일반적으로 동종 사용으로 간주됩니다. 세포 집단에 대한 동일한 필수 기능은 인체의 원래 환경에서 제거된 세포가 동일한 해부학적 또는 조직학적 환경에서 원래 기능을 유지하는 데 사용됨을 의미합니다.

따라서 이식된 환자(T reg DLI)에서 기증자 정제된 T reg 세포의 주입은 첨단 치료 의약품의 투여가 아닌 이식으로 간주되어야 합니다.

이 연구의 목적은 스테로이드 불응성 만성 GVHD 환자에서 공여자 유래 정제 T 조절 세포(T reg DLI)의 다중 주입이 안전한지 여부와 GVHD의 임상적 완화를 유도할 수 있는지 여부를 평가하는 것입니다. 만성 GVHD에서 T 조절 세포의 병태생리학적 관여에 대한 관찰에 기초하여, 기증자 T 조절 세포의 입양 전이는 약물 투여 후 생체 내 확장보다 더 재현 가능하고 효과적인 것으로 보입니다.

타당성, 독성 및 MTD를 결정할 것입니다. Treg 및 Tcon 항상성에 대한 임상적 영향 및 영향 평가; 이러한 효과가 유지될 수 있는지 여부와 지속되는 정도를 결정합니다. 또한 임상(예: 환자, 질병, 동시 작용제) 및 생물학적(예: Treg 확장 정도, Treg:Tcon 비율, Treg 기능) 치료에 대한 반응의 예측 인자를 평가할 것입니다.

2015년 1월 1일 현재, 현재 시험 제안은 연구 및 혁신에 관한 유럽연합 프레임워크 프로그램(European Union Framework Program on Research and Innovation)에서 "조혈 줄기 세포 후 난치성 만성 이식편 대 숙주 질환에서 조직 및 기관 손상 복구"라는 제목의 프로젝트의 일환으로 자금을 지원받았습니다. 정제된 동종이계 기증자 조절 T 림프구의 주입에 의한 이식"(약어 TREGeneration, 코드 643776). 이 프로젝트에는 만성 GVHD 치료에서 Treg DLI의 역할을 조사하는 다양한 유럽 기관(리스보나 대학교, 리에주 대학교, 레겐스부르크 대학교 및 볼로냐 대학교)의 일련의 제안이 포함되어 있습니다. 유럽 ​​위원회와 서명한 GRANT AGREEMENT가 제안서에 첨부되어 있습니다.