Multiple Donor Treg DLI för svår refraktär kronisk GVHD (TREG2015001)

Proceduren som studeras är infusion av patienter med kronisk GVHD med renade Treg-celler erhållna från den ursprungliga HSC-donatorn (T reg DLI).

T reg-celler RENAS med användning av CliniMACS Plus-systemen för utarmning av CD8- och CD19-positiva celler och anrikning för CD25-höguttryckning. Treg-rening kommer att utföras enligt GMP-proceduren med hjälp av CLINI-MACS®-enheten av klinisk kvalitet. Protokollet beskrivs i kapitel 3.5

Hela tillverkningsprocessen inklusive cellskörd, transport och Treg-rening har validerats.

Möjligheten att välja nTreg från humant perifert blod med hjälp av CliniMACS®-systemet har tidigare dokumenterats. I dessa studier var CD8+- och CD19+-celler odetekterbara i de slutliga blodprodukterna. Det slutliga innehållet av CD4+CD25+CD127lo-uttryckande celler var i genomsnitt 79% (intervall 52-82%) med den förbättrade CD25-anrikningsproceduren. Detta protokoll har också validerats av två partnercenter i Treg GENERATION CONSORTIUM, Liège och Boston, med resultat som uppfyller frisättningskriterierna för infusion. Dessa reningsprocedurer gav mellan 0,98 och 2,93x10e6 Treg per kg. Det är anmärkningsvärt att renhetsgraden i termer av CD4+CD25+CD127-celler varierade mellan 72,80 % och 93,90 %.

Enligt "Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal therapy", publicerad av Committee for Advanced Therapies (CAT) vid European Medicine Agency den 20 juni 2014 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 rader 118-131] Treg DLI SKA INTE betraktas som cellterapiläkemedel. Läkemedel för somatisk cellterapi betyder faktiskt ett biologiskt läkemedel som uppfyller BÅDA följande två egenskaper: a) innehåller eller består av celler eller vävnader som har blivit föremål för betydande manipulation så att biologiska egenskaper, fysiologiska funktioner eller strukturella egenskaper är relevanta för den avsedda kliniska användning har förändrats eller av celler eller vävnader som inte är avsedda att användas för samma väsentliga funktion(er) hos mottagaren och givaren; b) presenteras för att ha egenskaper för, eller används i eller administreras till människor i syfte att behandla, förebygga eller diagnostisera en sjukdom genom den farmakologiska, immunologiska eller metaboliska verkan av dess celler eller vävnader. För tillämpningen av led a, de manipulationer som förtecknas i bilaga I till förordning (EG) nr 1394/2007, inklusive skärning, malning, formning, centrifugering, blötläggning i antibiotika eller antimikrobiella lösningar, sterilisering, bestrålning, cellseparation, koncentration eller rening, filtrering, lyofilisering, frysning, kryokonservering och förglasning ska inte betraktas som väsentliga manipulationer. De ovan angivna procedurerna för framställning av den renade T reg-produkten UPPFYLLER INTE definitionen av väsentlig manipulation.

Dessutom, enligt samma dokument [rad 286-306] SKA T reg DLI betraktas som administrerat för HOMOLOG ANVÄNDNING. I själva verket, såsom beskrivs i "Reflektionsdokument om klassificering av avancerad terapi medicinsk terapi" kommer cellerna som skördats och separeras med en enkel selektionsmetod och återadministreras för att uppfylla sin väsentliga funktion i allmänhet att betraktas som homolog användning. Samma väsentliga funktion för en cellpopulation innebär att cellerna när de avlägsnas från sin ursprungliga miljö i människokroppen används för att upprätthålla den ursprungliga funktionen i samma anatomiska eller histologiska miljö.

Därför BÖR INFUSION av donatorrenade T reg-celler i TRANSPLANTERADE PATIENTER (T reg DLI) betraktas som TRANSPLANTATION snarare än administrering av AVANCERAD TERAPI LÄKEMEDEL.

Syftet med studien är att bedöma om multipla infusioner av donatorhärledda renade T-regulatoriska celler (T reg DLI) hos patienter med steroid-refraktär kronisk GVHD är säkra och om det kan inducera klinisk remission av GVHD. Baserat på observationen av den patofysiologiska involveringen av T-regulatoriska celler i kronisk GVHD, verkar adoptiv överföring av donator-T-regulatoriska celler mer reproducerbar och effektiv än deras in vivo-expansion efter administrering av läkemedel.

Vi kommer att bestämma genomförbarhet, toxicitet och MTD; bedöma klinisk påverkan och effekt på Treg och Tcon homeostas; och avgöra om dessa effekter kan upprätthållas och i vilken utsträckning de kvarstår. Vi kommer också att bedöma för prediktorer för svar på terapi, både kliniska (t.ex. patient, sjukdom, samtidiga ämnen) och biologiska (t.ex. graden av Treg-expansion; Treg:Tcon-förhållande; Treg-funktion).

Från och med 1/1/2015 har det aktuella PRÖVNINGSFÖRSLAGET fått finansiering av Europeiska unionens ramprogram för forskning och innovation som en del av ett projekt med titeln "Reparation av vävnads- och organskador i refraktär kronisk transplantat kontra värdsjukdom efter hematopoetisk stamcell transplantation genom infusion av renade allogena donatorregulatoriska T-lymfocyter" (akronym TREGeneration, kod 643776). Projektet inkluderar en uppsättning förslag från olika europeiska institutioner (University of Lisbona, University of Liege, University of Regensburg och University of Bologna) som alla undersöker Treg DLIs roll i behandlingen av kronisk GVHD. Bidragsöverenskommelsen som undertecknades med EUROPEISKA KOMMISSIONEN bifogas förslaget.