DLI de Treg de múltiples donantes para la EICH crónica refractaria grave (TREG2015001)

El procedimiento en estudio es la infusión de pacientes con EICH crónica con células Treg purificadas obtenidas del donante original de HSC (T reg DLI).

Las células T reg se PURIFICAN utilizando los sistemas CliniMACS Plus para el agotamiento de las células positivas para CD8 y CD19 y el enriquecimiento para la expresión alta de CD25. La purificación de Treg se realizará de acuerdo con el procedimiento GMP utilizando el dispositivo CLINI-MACS® de grado clínico. El protocolo se detalla en el capítulo 3.5

Se ha validado todo el proceso de fabricación, incluida la recolección de células, el transporte y la purificación de Treg.

La viabilidad de la selección de nTreg de sangre periférica humana usando el Sistema CliniMACS® ha sido previamente documentada. En estos estudios, las células CD8+ y CD19+ fueron indetectables en los productos sanguíneos finales. El contenido final de células que expresan CD4+CD25+CD127lo fue en promedio 79% (rango 52-82%) con el procedimiento mejorado de enriquecimiento de CD25. Este protocolo también ha sido validado por dos Centros asociados en el Treg GENERATION CONSORTIUM, Lieja y Boston, con resultados que cumplen con los criterios de liberación para infusión. Estos procedimientos de purificación proporcionaron entre 0,98 y 2,93x10e6 Treg por kg. Es de destacar que el grado de pureza en cuanto a células CD4+CD25+CD127- osciló entre 72,80% y 93,90%.

Según el "Documento de reflexión sobre la clasificación de los medicamentos de terapia avanzada", publicado por el Comité de Terapias Avanzadas (CAT) de la Agencia Europea del Medicamento el 20 de junio de 2014 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 líneas 118-131] el Treg DLI NO DEBE CONSIDERARSE MEDICAMENTOS DE TERAPIA CELULAR. De hecho, un medicamento de terapia con células somáticas significa un medicamento biológico que cumple AMBAS dos características siguientes: (a) contiene o consiste en células o tejidos que han sido objeto de una manipulación sustancial para que las características biológicas, las funciones fisiológicas o las propiedades estructurales relevantes para el objetivo clínico previsto el uso ha sido alterado, o de células o tejidos que no están destinados a ser utilizados para la(s) misma(s) función(es) esencial(es) en el receptor y el donante; b) se presente con propiedades para el ser humano, o se utilice o administre a él, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmunológica o metabólica de sus células o tejidos. A efectos de la letra a), las manipulaciones enumeradas en el anexo I del Reglamento (CE) n.º 1394/2007, incluido el corte, la trituración, la conformación, el centrifugado, la inmersión en soluciones antibióticas o antimicrobianas, la esterilización, la irradiación, la separación celular, la concentración o la purificación, filtrado, liofilización, congelación, criopreservación y vitrificación, no se considerarán manipulaciones sustanciales. Los procedimientos enumerados anteriormente para la preparación del producto T reg purificado NO CUMPLEN con la definición de manipulación sustancial.

Además, según el mismo documento [líneas 286-306] T reg DLI DEBE CONSIDERARSE como administrado para USO HOMOLOGO. De hecho, como se describe en el "Documento de reflexión sobre la clasificación de la terapia médica avanzada", las células recolectadas y separadas mediante un método de selección simple y readministradas para cumplir su misma función esencial generalmente se considerarán como uso homólogo. La misma función esencial para una población celular significa que las células, cuando se extraen de su entorno original en el cuerpo humano, se utilizan para mantener la función original en el mismo entorno anatómico o histológico.

Por lo tanto, la INFUSIÓN de células T reg purificadas del donante en PACIENTES TRASPLANTADOS (T reg DLI) DEBE considerarse como un TRASPLANTE en lugar de la administración de un MEDICAMENTO DE TERAPIA AVANZADA.

El objetivo del estudio es evaluar si las infusiones múltiples de células T reguladoras purificadas derivadas de donantes (T reg DLI) en pacientes con EICH crónica resistente a los esteroides son seguras y si pueden inducir la remisión clínica de la EICH. Basándose en la observación de la implicación fisiopatológica de las células T reguladoras en la EICH crónica, la transferencia adoptiva de células T reguladoras del donante parece más reproducible y eficaz que su expansión in vivo tras la administración de fármacos.

Determinaremos la factibilidad, toxicidad y MTD; evaluar el impacto clínico y el efecto sobre la homeostasis de Treg y Tcon; y determinar si estos efectos pueden mantenerse y en qué medida persisten. También evaluaremos los predictores de respuesta a la terapia, tanto clínicos (p. ej., paciente, enfermedad, agentes concurrentes) como biológicos (p. ej., grado de expansión Treg; relación Treg:Tcon; función Treg).

A partir del 1/1/2015, la PROPUESTA DE PRUEBA actual ha recibido financiación del Programa Marco de Investigación e Innovación de la Unión Europea como parte de un proyecto titulado "Reparación del daño tisular y orgánico en la enfermedad refractaria crónica de injerto contra huésped después de células madre hematopoyéticas". trasplante mediante la infusión de linfocitos T regulatorios de donante alogénicos purificados" (acrónimo TREGeneration, código 643776). El proyecto incluye un conjunto de propuestas de diferentes instituciones europeas (Universidad de Lisboa, Universidad de Lieja, Universidad de Ratisbona y Universidad de Bolonia), todas investigando el papel de Treg DLI en el tratamiento de la EICH crónica. Se adjunta a la propuesta el CONVENIO DE SUBVENCIÓN firmado con la COMISIÓN EUROPEA.