Multiple Donor Treg DLI dla ciężkiej opornej przewlekłej GVHD (TREG2015001)

Badana procedura polega na wlewie pacjentów z przewlekłą GVHD oczyszczonymi komórkami Treg uzyskanymi od pierwotnego dawcy HSC (T reg DLI).

Komórki T reg są OCZYSZCZANE przy użyciu systemów CliniMACS Plus w celu usunięcia komórek CD8 i CD19-dodatnich oraz wzbogacenia w ekspresję CD25high. Oczyszczanie Treg zostanie przeprowadzone zgodnie z procedurą GMP przy użyciu urządzenia klasy klinicznej CLINI-MACS®. Protokół jest szczegółowo opisany w rozdziale 3.5

Cały proces produkcyjny, w tym zbieranie komórek, transport i oczyszczanie Treg, został poddany walidacji.

Wykonalność selekcji nTreg z ludzkiej krwi obwodowej przy użyciu systemu CliniMACS® została wcześniej udokumentowana. W tych badaniach komórki CD8+ i CD19+ były niewykrywalne w końcowych produktach krwi. Końcowa zawartość komórek z ekspresją CD4+CD25+CD127lo wynosiła średnio 79% (zakres 52-82%) przy ulepszonej procedurze wzbogacania w CD25. Protokół ten został również zatwierdzony przez dwa ośrodki partnerskie w Treg GENERATION CONSORTIUM, Liège i Boston, z wynikami spełniającymi kryteria dopuszczenia do infuzji. Te procedury oczyszczania dostarczyły od 0,98 do 2,93x10e6 Treg na kg. Warto zauważyć, że stopień czystości komórek CD4+CD25+CD127- zawierał się w przedziale od 72,80% do 93,90%.

Zgodnie z dokumentem „Reflection paper na temat klasyfikacji terapii leczniczych zaawansowanej terapii”, opublikowanym przez Komitet ds. Terapii Zaawansowanych (CAT) Europejskiej Agencji Leków w dniu 20 czerwca 2014 r. [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 linie 118-131] Treg DLI NIE NALEŻY UWAŻAĆ ZA PRODUKTY LECZNICZE DO TERAPII KOMÓRKOWEJ. Produkt leczniczy somatycznej terapii komórkowej oznacza biologiczny produkt leczniczy, który spełnia OBU następujące dwie cechy: a) zawiera lub składa się z komórek lub tkanek, które zostały poddane istotnym manipulacjom w taki sposób, że właściwości biologiczne, funkcje fizjologiczne lub właściwości strukturalne istotne dla zamierzonego zastosowania klinicznego przeznaczenie zostało zmienione lub komórki lub tkanki, które nie są przeznaczone do pełnienia tych samych podstawowych funkcji u biorcy i dawcy; b) jest przedstawiany jako posiadający właściwości dla ludzi, jest stosowany lub podawany ludziom w celu leczenia, zapobiegania lub diagnozowania choroby poprzez działanie farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne jej komórek lub tkanek. Do celów lit. a) czynności wymienione w załączniku I do rozporządzenia (WE) nr 1394/2007, w tym cięcie, mielenie, kształtowanie, wirowanie, moczenie w roztworach antybiotyków lub środków przeciwdrobnoustrojowych, sterylizacja, napromienianie, oddzielanie komórek, koncentracja lub oczyszczanie, filtrowanie, liofilizacja, zamrażanie, kriokonserwacja i witryfikacja nie są uważane za istotne manipulacje. Wymienione powyżej procedury przygotowania oczyszczonego produktu Treg NIE SPEŁNIAJĄ definicji istotnej manipulacji.

Ponadto, zgodnie z tym samym dokumentem [linie 286-306] T reg DLI POWINNO BYĆ UWZGLĘDNIANE jako podawane do ZASTOSOWANIA HOMOLOGICZNEGO. Rzeczywiście, jak przedstawiono w „Dokumencie refleksyjnym dotyczącym klasyfikacji zaawansowanej terapii medycznej”, komórki zebrane i oddzielone za pomocą prostej metody selekcji, a następnie ponownie podane w celu spełnienia tej samej podstawowej funkcji, będą ogólnie uważane za zastosowanie homologiczne. Ta sama podstawowa funkcja dla populacji komórek oznacza, że ​​komórki po usunięciu z ich pierwotnego środowiska w ludzkim ciele są wykorzystywane do utrzymania pierwotnej funkcji w tym samym środowisku anatomicznym lub histologicznym.

Dlatego INFUZJA oczyszczonych przez dawcę komórek T reg u PACJENTÓW PRZESZCZEPIONYCH (T reg DLI) POWINNA być uważana za PRZESZCZEP, a nie podanie PRODUKTU LECZNICZEGO DO TERAPII ZAAWANSOWANEJ.

Celem badania jest ocena, czy wielokrotne infuzje oczyszczonych komórek T regulatorowych pochodzących od dawcy (T reg DLI) u pacjentów z przewlekłą GVHD oporną na steroidy są bezpieczne i czy mogą indukować kliniczną remisję GVHD. Na podstawie obserwacji patofizjologicznego zaangażowania komórek regulatorowych T w przewlekłą GVHD, adopcyjny transfer komórek regulatorowych T dawcy wydaje się bardziej powtarzalny i skuteczny niż ich ekspansja in vivo po podaniu leków.

Określimy wykonalność, toksyczność i MTD; ocenić wpływ kliniczny i wpływ na homeostazę Treg i Tcon; i określić, czy efekty te mogą się utrzymać i w jakim stopniu się utrzymują. Ocenimy również predyktory odpowiedzi na terapię, zarówno kliniczne (np. pacjent, choroba, współistniejące czynniki), jak i biologiczne (np. stopień ekspansji Treg; stosunek Treg:Tcon; funkcja Treg).

Z dniem 1.01.2015 r. aktualny TRIAL PROPOSAL otrzymał dofinansowanie z Programu Ramowego Unii Europejskiej w zakresie Badań i Innowacji w ramach projektu pt. transplantacja przez infuzję oczyszczonych allogenicznych limfocytów T regulatorowych dawcy” (akronim TREGeneration, kod 643776). Projekt obejmuje zestaw propozycji różnych instytucji europejskich (Uniwersytet w Lizbonie, Uniwersytet w Liege, Uniwersytet w Ratyzbonie i Uniwersytet w Bolonii), z których wszystkie badają rolę Treg DLI w leczeniu przewlekłej GVHD. Do wniosku załączono UMOWĘ O GRANT podpisaną z KOMISJĄ EUROPEJSKĄ.