Multiple Donor Treg DLI for alvorlig ildfast kronisk GVHD (TREG2015001)

Prosedyren som studeres er infusjon av pasienter med kronisk GVHD med rensede Treg-celler hentet fra den opprinnelige HSC-donoren (T reg DLI).

T reg-celler renses ved å bruke CliniMACS Plus-systemene for uttømming av CD8- og CD19-positive celler og berikelse for CD25-høy-uttrykk. Treg-rensing vil bli utført i henhold til GMP-prosedyren ved å bruke CLINI-MACS®-enheten av klinisk kvalitet. Protokollen er beskrevet i kapittel 3.5

Hele produksjonsprosessen inkludert cellehøsting, transport og Treg-rensing har blitt validert.

Gjennomførbarheten av valg av nTreg fra humant perifert blod ved å bruke CliniMACS®-systemet er tidligere dokumentert. I disse studiene var CD8+- og CD19+-celler ikke detekterbare i de endelige blodproduktene. Det endelige innholdet av CD4+CD25+CD127lo-uttrykkende celler var i gjennomsnitt 79 % (område 52-82 %) med den forbedrede CD25-anrikingsprosedyren. Denne protokollen er også validert av to partnersentre i Treg GENERATION CONSORTIUM, Liège og Boston, med resultater som oppfyller utgivelseskriteriene for infusjon. Disse renseprosedyrene ga mellom 0,98 og 2,93x10e6 Treg per kg. Det er bemerkelsesverdig at renhetsgraden i form av CD4+CD25+CD127-celler varierte mellom 72,80 % og 93,90 %.

I henhold til "Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal therapy", publisert av Committee for Advanced Therapies (CAT) av European Medicine Agency 20. juni 2014 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 lines 118-131] Treg DLI BØR IKKE VURDERES CELLETERAPI MEDISINELLE PRODUKTER. Legemiddel for somatisk celleterapi betyr faktisk et biologisk legemiddel som oppfyller BEGGE følgende to egenskaper: (a) inneholder eller består av celler eller vev som har vært gjenstand for betydelig manipulasjon slik at biologiske egenskaper, fysiologiske funksjoner eller strukturelle egenskaper er relevante for den tiltenkte kliniske bruk har blitt endret, eller av celler eller vev som ikke er ment å brukes til samme essensielle funksjon(er) hos mottakeren og giveren; (b) presenteres for å ha egenskaper for, eller brukes i eller administreres til mennesker med sikte på å behandle, forebygge eller diagnostisere en sykdom gjennom den farmakologiske, immunologiske eller metabolske virkningen av dens celler eller vev. For formålet med bokstav a), manipulasjonene oppført i vedlegg I til forordning (EF) nr. 1394/2007, inkludert kutting, sliping, forming, sentrifugering, bløtlegging i antibiotika eller antimikrobielle løsninger, sterilisering, bestråling, celleseparasjon, konsentrasjon eller rensing, filtrering, lyofilisering, frysing, kryokonservering og forglasning skal ikke betraktes som vesentlige manipulasjoner. Prosedyrene oppført ovenfor for fremstilling av det rensede T reg-produktet OPPFYLLER IKKE definisjonen av vesentlig manipulasjon.

I følge det samme dokumentet [linje 286-306] BØR T reg DLI dessuten anses som administrert for HOMOLOG BRUK. Faktisk, som skissert i "Refleksjonspapir om klassifisering av avansert terapi medikamentell terapi", vil cellene som er høstet og separert ved en enkel seleksjonsmetode, og administrert på nytt for å oppfylle den samme essensielle funksjonen, generelt betraktes som homolog bruk. Den samme essensielle funksjonen for en cellepopulasjon betyr at cellene når de fjernes fra sitt opprinnelige miljø i menneskekroppen brukes til å opprettholde den opprinnelige funksjonen i det samme anatomiske eller histologiske miljøet.

Derfor BØR INFUSJONEN av donorrensede T reg-celler i TRANSPLANTEREDE PASIENTER (T reg DLI) betraktes som transplantasjon i stedet for administrering av AVANSERT TERAPI-LEGEMIDDEL.

Målet med studien er å vurdere om multiple infusjoner av donor-avledede rensede T-regulatoriske celler (T reg DLI) hos pasienter med steroid-refraktær kronisk GVHD er trygt og om det kan indusere klinisk remisjon av GVHD. Basert på observasjonen av den patofysiologiske involveringen av T-regulatoriske celler i kronisk GVHD, virker adoptivoverføringen av donor-T-regulatoriske celler mer reproduserbar og effektiv enn deres in vivo-ekspansjon etter administrering av legemidler.

Vi vil bestemme gjennomførbarhet, toksisitet og MTD; vurdere klinisk effekt og effekt på Treg og Tcon homeostase; og avgjøre om disse effektene kan opprettholdes og i hvilken grad de vedvarer. Vi vil også vurdere for prediktorer for respons på terapi, både klinisk (f.eks. pasient, sykdom, samtidige midler) og biologiske (f.eks. grad av Treg-ekspansjon; Treg:Tcon-forhold; Treg-funksjon).

Fra og med 1/1/2015 har det nåværende PRØVSFORSLAGET mottatt midler fra EUs rammeprogram for forskning og innovasjon som en del av et prosjekt med tittelen "Reparasjon av vevs- og organskade i refraktær kronisk graft versus vertssykdom etter hematopoietisk stamcelle transplantasjon ved infusjon av rensede allogene donorregulatoriske T-lymfocytter" (akronym TREGeneration, kode 643776). Prosjektet inkluderer et sett med forslag fra forskjellige europeiske institusjoner (University of Lisbona, University of Liege, University of Regensburg og University of Bologna) som alle undersøker rollen til Treg DLI i behandlingen av kronisk GVHD. Tilskuddsavtalen signert med EUROPEISKE KOMMISSJONEN er vedlagt forslaget.