Treg DLI à donneurs multiples pour la GVHD chronique réfractaire sévère (TREG2015001)

La procédure à l'étude est la perfusion de patients atteints de GVHD chronique avec des cellules Treg purifiées obtenues à partir du donneur de CSH d'origine (T reg DLI).

Les cellules T reg sont PURIFIÉES à l'aide des systèmes CliniMACS Plus pour l'épuisement des cellules positives CD8 et CD19 et l'enrichissement pour l'expression élevée de CD25. La purification des Treg sera effectuée conformément à la procédure GMP en utilisant le dispositif CLINI-MACS® de qualité clinique. Le protocole est détaillé au chapitre 3.5

L'ensemble du processus de fabrication, y compris la récolte des cellules, le transport et la purification des Treg, a été validé.

La faisabilité de la sélection de nTreg à partir de sang périphérique humain à l'aide du système CliniMACS® a déjà été documentée. Dans ces études, les cellules CD8+ et CD19+ étaient indétectables dans les produits sanguins finaux. Le contenu final des cellules exprimant CD4+CD25+CD127lo était en moyenne de 79 % (gamme de 52 à 82 %) avec la procédure d'enrichissement CD25 améliorée. Ce protocole a également été validé par deux Centres partenaires du Treg GENERATION CONSORTIUM, Liège et Boston, avec des résultats répondant aux critères de libération pour infusion. Ces procédures de purification ont fourni entre 0,98 et 2,93x10e6 Treg par kg. Il est à noter que le degré de pureté en termes de cellules CD4+CD25+CD127- variait entre 72,80 % et 93,90 %.

Selon le "Reflection paper on classification of advanced therapy medicinal therapy", publié par le Committee for Advanced Therapies (CAT) de l'Agence européenne des médicaments le 20 juin 2014 [EMA/CAT/600280/2010 Rev.1 lignes 118-131] le Treg DLI NE DOIT PAS ETRE CONSIDERE COMME DES MEDICAMENTS DE THERAPIE CELLULAIRE. En effet, un médicament de thérapie cellulaire somatique désigne un médicament biologique qui remplit LES DEUX caractéristiques suivantes : (a) contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l'objet d'une manipulation substantielle de sorte que les caractéristiques biologiques, les fonctions physiologiques ou les propriétés structurelles pertinentes pour l'objectif clinique visé l'utilisation a été altérée, ou de cellules ou de tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur ; b) est présenté comme ayant des propriétés pour, ou est utilisé ou administré à l'être humain en vue de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie par l'action pharmacologique, immunologique ou métabolique de ses cellules ou tissus. Aux fins du point a), les manipulations énumérées à l'annexe I du règlement (CE) no 1394/2007, y compris le découpage, le broyage, le façonnage, la centrifugation, le trempage dans des solutions antibiotiques ou antimicrobiennes, la stérilisation, l'irradiation, la séparation cellulaire, la concentration ou la purification, la filtration, la lyophilisation, la congélation, la cryoconservation et la vitrification ne sont pas considérées comme des manipulations substantielles. Les procédures énumérées ci-dessus pour la préparation du produit T reg purifié NE RÉPONDENT PAS à la définition de manipulation substantielle.

De plus, selon le même document [lignes 286-306] T reg DLI DOIT ÊTRE CONSIDÉRÉ comme administré pour USAGE HOMOLOGUE. En effet, comme indiqué dans « Document de réflexion sur la classification des thérapies médicamenteuses innovantes », les cellules récoltées et séparées par une méthode de sélection simple, et ré-administrées pour remplir leur même fonction essentielle seront généralement considérées comme une utilisation homologue. La même fonction essentielle pour une population cellulaire signifie que les cellules, lorsqu'elles sont retirées de leur environnement d'origine dans le corps humain, sont utilisées pour maintenir la fonction d'origine dans le même environnement anatomique ou histologique.

Par conséquent, la PERFUSION de cellules T reg purifiées d'un donneur chez des PATIENTS TRANSPLANTÉS (T reg DLI) DOIT être considérée comme une TRANSPLANTATION plutôt que comme l'administration d'un MÉDICAMENT DE THÉRAPIE AVANCÉE.

Le but de l'étude est d'évaluer si des perfusions multiples de cellules T régulatrices purifiées dérivées de donneurs (T reg DLI) chez des patients atteints de GVHD chronique réfractaire aux stéroïdes sont sûres et si elles peuvent induire une rémission clinique de la GVHD. Sur la base de l'observation de l'implication physiopathologique des cellules T régulatrices dans la GVHD chronique, le transfert adoptif des cellules T régulatrices du donneur apparaît plus reproductible et efficace que leur expansion in vivo suite à l'administration de médicaments.

Nous déterminerons la faisabilité, la toxicité et la MTD ; évaluer l'impact clinique et l'effet sur l'homéostasie Treg et Tcon ; et déterminer si ces effets peuvent être maintenus et dans quelle mesure ils persistent. Nous évaluerons également les prédicteurs de la réponse au traitement, à la fois cliniques (par exemple, patient, maladie, agents concomitants) et biologiques (par exemple, degré d'expansion des Treg ; rapport Treg:Tcon ; fonction Treg).

Depuis le 01/01/2015, la PROPOSITION D'ESSAI actuelle a reçu un financement du programme-cadre de recherche et d'innovation de l'Union européenne dans le cadre d'un projet intitulé "Réparation des lésions tissulaires et organiques dans la maladie réfractaire du greffon chronique contre l'hôte après la maladie des cellules souches hématopoïétiques transplantation par infusion de lymphocytes T régulateurs allogéniques purifiés de donneur » (acronyme TREGeneration, code 643776). Le projet comprend un ensemble de propositions de différentes institutions européennes (Université de Lisbonne, Université de Liège, Université de Ratisbonne et Université de Bologne) qui étudient toutes le rôle du Treg DLI dans le traitement de la GVHD chronique. La CONVENTION DE SUBVENTION signée avec la COMMISSION EUROPÉENNE est jointe à la proposition.